荷瘤应激诱发抑郁的神经内分泌网络调控的研究

肿瘤是抑郁症高危人群，肿瘤诱发抑郁除了心理因素外的具体生物学机制尚不清楚, 与一般慢性应激诱发抑郁的神经内分泌网络调控差异有待阐明。本课题拟采用代谢组学的研究手段，通过比较荷瘤小鼠与正常小鼠应激反应相关代谢产物的差异，重点分析糖皮质激素以及与抑郁发生高度相关的细胞因子IL - 1β、IL-6及TNF-α在荷瘤应激中的改变，初步确定荷瘤应激反应的主要诱发因素。在此基础上，继而研究上述主要变化因素对海马BDNF及GMF表达的调控作用，以研究外周荷瘤对海马神经细胞的营养和保护作用及分子信号途径影响，从而探讨荷瘤状态诱发抑郁的生物学机制。同时，观察不同作用机制的抗抑郁药对荷瘤状态诱发抑郁的相关应激信号通路的神经内分泌反应的干预作用。本课题研究有助于揭示肿瘤诱发抑郁的神经内分泌网络调控的生物学机制，并为抗抑郁药作用的新靶点和肿瘤抗抑郁辅助治疗提供实验依据。

肿瘤是抑郁症的高危人群，肿瘤与抑郁存在双向作用，肿瘤作为一种应激因素可导致抑郁情绪，抑郁及慢性应激又可促进或加速肿瘤的恶化，影响肿瘤的发展和预后。但肿瘤诱发抑郁除了心理因素外的具体生物学机制尚不清楚。目前较为公认的应激假说认为抑郁症是由于慢性应激引起海马神经细胞的凋亡和萎缩所致。慢性应激抑郁模型也是目前研究抑郁症的最常用的模型。本课题采用代谢组学的研究手段，通过比较荷瘤小鼠与正常小鼠应激反应相关代谢产物的差异，初步确定荷瘤应激反应的神经内分泌的整体变化。本课题采用皮下移植肝癌Hepa1-6细胞建立小鼠荷瘤模型。行为学研究发现荷瘤状态可诱发小鼠表现应激相关的行为改变，抗抑郁药可逆转荷瘤诱发的行为改变。同时，荷瘤状态可诱发应激特征性的神经内分泌反应，使血皮质酮的浓度显著升高，而抗抑郁药处理可降低荷瘤动物的血皮质酮浓度。为进一步研究荷瘤状态引起的神经内分泌的整体变化特征，本课题采用基于液相色谱串联四级杆飞行时间质谱（LC-QToF/MS）技术的代谢组学方法，全景式分析了荷瘤抑郁样模型小鼠和正常对照小鼠的血清代谢图谱以及大脑皮层代谢图谱的差异。通过图谱数据预处理、建立合适的数学模式，采用正交信号校正的偏最小二乘法（OPLS）进行多元统计分析，结合单维水平筛选结果，鉴定得到特征性差异代谢物。同时，观察不同作用机制的三种抗抑郁药对这些特征性差异代谢物的影响。本课题研究有助于揭示肿瘤诱发抑郁的生物学机制，并为抗抑郁药作用的新靶点和肿瘤抗抑郁辅助治疗提供实验依据。