应激致抑郁症海马损伤的神经内分泌递质组合作用模式及其分子基础研究

近年来，随着生活节奏的加快，应激性抑郁症发病率快速上升，严重威胁着人们的身心健康和生活质量，并给社会造成了巨大的经济损失。本研究以预实验的结果为基础，拟在人群－动物－细胞水平上进一步确认应激性致抑郁症发生过程中神经内分泌递质5-HT、GC和NE对海马损伤的组合作用模式；筛选并确认应激致抑郁症海马损伤过程中的关键调节蛋白质；并采用基因敲除/转基因小鼠以及基因调控病毒载体的方法，在整体动物和离体细胞模型上验证所筛选到的关键调节蛋白质在应激致抑郁症海马损伤发生发展过程中的作用。从而阐明应激致抑郁症海马损伤发生的神经内分泌机制的共同分子基础，揭示应激致抑郁症海马损伤的关键调节分子，为研制新一代的应激性抑郁症防治药物提供新的靶标。

近年来，随着生活节奏的加快，应激性抑郁症发病率快速上升，严重威胁着人们的身心健康和生活质量，并给社会造成了巨大的经济损失。本研究以预实验的结果为基础，应用包括潮湿、倾斜、通宵照明等7种刺激方式在内的慢性不可预计温和应激（CUMS）实验程式结合分养模式，建立大鼠CUMS抑郁模型。实验结果显示，CUMS诱导4周后模型大鼠表现出糖水偏爱性下降、旷场实验评分减低、体重减轻和脑5-羟色胺（5-HT）含量下降等抑郁样改变。通过检测CUMS大鼠抑郁相关神经内分泌因素的含量变化，观察其与海马损伤的关系，探讨外周循环血液中抑郁诱导海马损伤的重要介导因子。研究发现，抑郁症大鼠出现血浆皮质酮（GC）、去甲肾上腺素（NE）含量升高及5-HT含量下降等神经内分泌紊乱，上述因素在血液中的异常改变可能参与了抑郁诱导海马损伤的病理过程。进一步利用三因素二水平有交互作用正交设计的体外细胞实验证实，当GC、NE存在时，5-HT在对神经元细胞存活率的影响中起关键作用。人群调研也显示了类似的结果。首次在人群－动物－细胞水平上进一步确认了应激性致抑郁症发生过程中神经内分泌递质5-HT、GC和NE对海马损伤的组合作用模式。采用蛋白质组学技术筛选了应激致抑郁症海马损伤过程中的差异表达蛋白质；并在细胞模型上进一步验证了所筛选到的关键调节蛋白质在应激致神经元细胞损伤发生发展过程中的作用。本研究系统的揭示了应激致抑郁症海马损伤发生的神经内分泌机制，发现了应激致抑郁症海马损伤的关键调节分子，将为研制新一代的应激性抑郁症防治药物提供新的靶标。