PLXNA1和AR信号通路间交互对话在去势抵抗型前列腺癌转化中的作用及机制研究

Currently, there is no effective treatment for Castration-resistant prostate cancer (CRPC), making CRPC the leading cause of death in patients with prostate cancer. Androgen-independent constitutively activation of androgen receptor (AR) signaling pathway is an important mechanism of the development of CRPC. Our preliminary data studies showed that PLXNA1 is highly expressed in prostate cancer especially in CRPC patients. Silencing of PLXNA1 reduces phosphorylation and transcriptional activity of AR, inhibits proliferation and invasion of cells. Anti-androgen therapy or introduction of AR-siRNA in prostate cancer cells induces PLXNA1 expression. On the basis of these observations, this project aims to explore the following three aspects of PLXNA1-AR cross-talk in promoting CRPC : 1) Immunohistochemical to detect PLXNA1 expression in prostate cancer tissues and further to investigate the association between expression of PLXNA1 and CRPC as well as patient prognosis; 2) Integrated application of chromosome immunoprecipitation, bioinformatics and other technologies to explore the mechanism by which AR repress PLXNA1 expression and PLXNA1 regulate AR phosphorylation and transcriptional activity; 3) Co-targeting PLXNA1 and AR to delay emergennce of CRPC, which will lay the theoretical and experimental basis for clinical investigation of this novel strategy to fight against this leathal disease.

去势抵抗型前列腺癌（CRPC）目前缺乏有效的治疗方法，是患者死亡的主要原因。雄激素受体（AR）信号通路在无雄激素环境下的再激活是CRPC发生、发展的重要机制。我们前期研究证实：PLXNA1在前列腺癌组织特别是CRPC中高表达，沉默PLXNA1后可降低CRPC细胞中AR的磷酸化和转录活性、抑制细胞的增殖和侵袭能力，而抗雄治疗/AR-siRNA则诱导PLXNA1的表达。本项目在此基础上，从以下三个方面探索PLXNA1-AR对话促进CRPC形成的分子机制：1）利用免疫组化等技术对前列腺癌患者的临床组织标本进行分析，明确PLXNA1与CRPC以及预后的关系；2）综合应用染色体免疫共沉淀、生物信息等技术探讨AR抑制PLXNA1表达，PLXNA1促进AR的磷酸化和转录活性的确切机制；3）同时靶向PLXNA1和AR治疗晚期前列腺癌并延缓其向CRPC进展的作用及机制，为临床治疗提供理论和实验依据。

去势抵抗型前列腺癌（CRPC）目前缺乏有效的治疗方法，是前列腺癌患者死亡的主要原因。雄激素受体（AR）信号通路在无雄激素环境下的再激活是 CRPC 发生、发展的重要机制。PLXNA1扩增或表达上调在23%的中国前列腺癌患者人群中存在，是中国前列腺癌人群特有的基因特征。PLXNA1可以预测晚期前列腺癌患者的抗雄治疗的敏感性，其高表达的患者群体相较低表达群体更易出现治疗后生化复发及远处转移，总生存期(OS)较短，其预后价值在国际多个中心的前列腺癌患者队列（总计大于2000例患者）中得到验证。PLXNA1 在前列腺癌组织特别是 CRPC 中高表达，沉默 PLXNA1 后可降低CRPC 细胞中 AR 的磷酸化和转录活性、抑制细胞的增殖和侵袭能力，而抗雄治疗/AR-siRNA则诱导 PLXNA1 的表达。利用shRNA敲除PLXNA1的细胞系体外模型以及移植瘤小鼠体内模型，阐明 PLXNA1 与 AR 相互调控的分子机制，并发现靶向 PLXNA1在细胞和动物体内水平均可以抑制 CRPC 的增值，为 CRPC 治疗提供新的靶标。本项目研究成果提示，PLXNA1可以作为中国人群特异性的前列腺癌标志物，通过检测其DNA拷贝数的变化、mRNA和由其编码的蛋白的表达量，可对前列腺癌进行诊断以及预后判断，具有高准确度、高特异性和高灵敏度的特点；同时，PLXNA1也是本项目发现的新的治疗靶标，联合靶向 PLXNA1 和 AR 可以延缓激素依赖性前列腺癌向 CRPC 进展，为临床上治疗晚期前列腺癌提供了新的干预途径。