IFN-α/PML信号轴在骨髓基质细胞庇护慢性粒细胞白血病中的作用及机制研究

Leukemia niche in bone marrow microenvironment has been proved to play a pivotal role in drug resistance and disease relapse in Chronic Myeloid Leukemia Cells (CML). Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells (MSCs ) can protect CML cells from imatinib induced apotosis and leads to disease recurrence. Recent researches showed that combining imatinib with IFN-α results in significantly higher rates of molecular response and disease free survival in patients with CML. However the related mechanism is not fully elucidated. In our previous studies, we found that IFN-α can weaken the protective action of MSCs, and this process was accompanied with the up regulation of PML gene and protein. Enhanced expression of PML in MSCs also can weaken the protective effect of MSCs. Genome wide expression analysis suggested that FGFR may be a potential target. So in this study, we will investigate further in the effect of IFN-α on MSCs and defined the role of IFN-α/PML Signaling Axis involved in the process of MSCs protect CML cell from imatinib. The research will offer proof and guidance for the application of IFN-α in CML.

骨髓基质细胞（MSCs）对慢性粒细胞白血病的庇护作用，是白血病细胞逃避伊马替尼等药物杀伤，导致疾病耐药和复发的重要原因之一，近期研究进展提示干扰素-α（IFN-α）与伊马替尼的联合应用可显著提高慢粒患者的分子生物学缓解率和长期无病生存率，其机制尚不清楚。我们的前期研究发现，IFN-α处理后的MSCs对慢粒细胞的庇护作用明显下降，并伴随着PML基因和蛋白的表达增强，而增强MSCs中PML 的表达也可下调MSCs对慢粒细胞的庇护作用，全基因组表达谱分析提示FGFR可能是IFN-α/PML信号轴调控MSCs的潜在靶点。因此本项目拟在前期研究的基础上，深入探讨IFN-α/PML信号轴在骨髓基质细胞对慢性粒细胞白血病细胞保护中的作用及机制，研究结果将为指导IFN-α的临床应用提供新的理论依据。

骨髓基质细胞（MSCs）对慢性粒细胞白血病（CML）的庇护作用，是白血病细胞逃避伊马替尼等靶向药物杀伤，导致疾病耐药和复发的重要原因之一，有研究提示干扰素-α（IFN-α）与伊马替尼的联合应用可显著提高慢粒患者的分子生物学缓解率和长期无病生存率，其机制尚不清楚。本研究围绕MCSs对白血病细胞的庇护作用这一关键问题，通过PCR、Western Blot、细胞共培养、基因转染、流式细胞术检测等方法，在前研究基础上，首先证实IFN-α处理后的MSCs对慢粒细胞的庇护作用明显下降，增强MSCs中IFN-α靶基因PML的表达也可下调MSCs对慢粒细胞的庇护作用，通过全基因组表达谱分析发现FGFR基因表达在这一过程中有明显下调，但FGFR蛋白并无明显改变。酪氨酸激酶-信号转导子与转录激活子（JAK-STAT）信号通路是干扰素发挥其生物学作用的另一经典途径，随后研究发现MSCs对慢粒细胞的庇护作用，不依赖于细胞间的直接接触，慢粒细胞上清液即可激活MSCs中JAK-STAT通路，促进其STAT3磷酸化水平，并参与MSCs对慢粒细胞的庇护作用，抑制MSCs的STAT3表达可减弱其对慢粒细胞的保护作用，JAK-2抑制剂Ruxolitinib也具有相同作用。研究结果为复发难治性慢性粒细胞白血病的治疗提供新的思路和实验依据。