磁共振多模态成像早期预测及评估贝伐单抗治疗非小细胞肺癌疗效的动物及临床研究

Bevacizumab is the first-line anti-angiogenesis targeted drugs in the standard of care for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC). However, there is a lack of noninvasive, exact and effective biological indicators for predicting early response of Bevacizumab in current status. Our previous studies have shown that parameters derived from intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging (IVIM-DWI) and dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) correlated with angiogenic index, such as MVD and VEGF. Thus we put forward the hypothesis that multi-modal MRI, based on IVIM, ASL and DCE, can early predict and monitor curative effect of anti-angiogenesis treatment of NSCLC. This project innovatively adopts convenient and radiation-free multi-modal MR imaging, which could effectively detect microscopic changes and angiogenesis of tumor. Mouse models as well as patients with NSCLC during bevacizumab treatment are assessed, and serum levels of VEGF and MVD are compared, in order to screen the best imaging biomarkers for response evaluation of anti-angiogenesis therapy to NSCLC, and to improve clinical evaluation criteria of anti-angiogenesis therapy to NSCLC. This is of great significance for the personalized anti-angiogenesis therapy for patients with NSCLC, reducing ineffective treatment and improving the prognosis of patients.

贝伐单抗是国际上治疗非鳞型非小细胞肺癌（NSCLC）的一线抗血管生成靶向药物，但目前临床上缺乏对贝伐单抗治疗疗效早期预测的无创、确切、有效的生物学指标。我们的前期研究已经证明肺癌磁共振体素内不相干运动成像（IVIM-DWI）及动态增强成像（DCE-MRI）参数变化与肿瘤MVD、VEGF等血管生成指标相关。据此我们提出假说：基于IVIM、ASL、DCE-MRI的多模态成像能早期预测及动态监测抗血管生成靶向治疗NSCLC的疗效。本项目创新性采用便捷、无辐射并能有效反应肿瘤内部微观改变及血管生成情况的多模态MR成像技术，对贝伐单抗治疗后的NSCLC裸鼠模型及患者进行评估，并与血清VEGF、MVD等病理指标进行对照，旨在筛选评估NSCLC抗血管治疗疗效的最佳影像学生物标记，完善临床抗血管靶向治疗疗效评估标准。这对于为NSCLC患者制定个性化的抗血管治疗方案，减少无效治疗，改善患者预后具有重要意义。

贝伐单抗是国际上治疗非鳞型非小细胞肺癌（NSCLC）的一线抗血管生成靶向药物，但目前临床上缺乏对贝伐单抗治疗疗效早期预测的无创、确切、有效的生物学指标。本研究旨在筛选评估NSCLC抗血管治疗疗效的最佳影像学生物标记。本项目通过建立肺癌裸鼠皮下及原位模型，采用多模态MR成像技术，对贝伐单抗治疗后的NSCLC裸鼠模型及患者进行评估，并与血清VEGF、MVD等病理指标进行对照，旨在筛选评估NSCLC抗血管治疗疗效的最佳影像学生物标记。主要研究结果如下：（1）成功建立裸鼠皮下瘤及原位瘤模型；为进一步利用MRI研究肺癌抗血管治疗疗效奠定基础。（2）发明裸鼠用MRI扫描线圈分隔装置，该装置有助于进一步减少扫描时间，快速推进实验进程。（3）IVIM与DWI可以预测及动态监测使用铂类药物化疗的非小细胞肺癌的疗效，D、ADC值的改变早于肿瘤体积的变化。（4）TSE-IVIM在评估肺部病变方面优于EPI-IVIM；基于TSE的IVIM及DWI具有更少地变形，更高的定量稳定性；（5）D及ADC值可以预测及动态监测使用非小细胞肺癌抗血管治疗疗效；TSE-IVIM能更好地用于评估裸鼠肺癌原位瘤模型。（6）IVIM的灌注参数与人的非小细胞肺癌的血管内皮生长因子（VEGF）表达的相关性；f值与VEGF呈弱的正相关性。（7）多模态MRI技术在人体肺部肿块具有较好的可行性与应用价值；DWI、IVIM、DKI能从不同方面肺部肿块的特点，能较好地进行良恶性鉴别。（8）基于扩散加权成像的直方图分析肺部病变是可行性，且具有鉴别肺部良恶性病变的价值。（9）小细胞肺癌骨转移患者化疗后骨硬化改变与化疗疗效相关；化疗后骨转移灶的硬化提示化疗有效。