调控缺氧诱导因子治疗老年下肢缺血的分子机制研究

低氧诱导因子-1α (HIF-1α)是缺氧状态下血管生成的核心调控因子, 其表达及稳定性在各种缺血性血管再生中起着重要的作用。通过建立不同年龄小鼠下肢缺血性血管再生模型，观察不同年龄小鼠下肢缺血组织HIF-1α及其降解酶脯氨酰羟化酶水平和血流恢复程度，探索衰老对HIF-1α稳定性以及缺血恢复的影响；再通过分离不同年龄小鼠骨髓和外周血内皮祖细胞（EPCs），观察其HIF-1α水平和EPC功能（迁移、粘附、增殖及分化），研究衰老带来的EPC功能以及其HIF-1α稳定性改变，进一步利用siRNA-HIF-1α证实HIF-1α-VEGF-MMP-2传递通路对老年小鼠EPC功能的影响程度，并将Ad-HIF-1α转染的EPC移植给老年MMP-2+/+和MMP-2-/-下肢缺血小鼠，揭示HIF-1α在治疗老年下肢缺血过程中的分子机制及其重要意义，为预防和治疗老年下肢缺血性疾病以及开发新药奠定基础。

本研究主要探讨了调控内皮祖细胞缺氧诱导因子在治疗老年下肢缺血的分子机制。获得以下结果:1）阐明HIF-1α稳定性降低及HIF-1α-VEGF-MMP-2信息传通路障碍与老年缺血恢复受损密切相关；2）证实衰老EPC的HIF-1α-VEGF-MMP-2信息传导障碍，导致衰老EPC功能减退；3）证实了衰老EPC存在HIF-1α-VEGF-MMP-2信息传导障碍及刺激该信息传导通路是改善衰老细胞治疗效果的关键之一；4）观察了康复锻炼对高龄动物下肢缺血的疗效以及作用机制。以上部分结果发表于美国循环杂志(Circulation 2010;122;707-716)。该成果是“Exercise”对当前日益增多的缺血性疾病的防治首次提供了科学依据，得到了抗衰老及心血管等广泛领域学者的好评。