MET靶向纳米显像系统在头颈部鳞癌可视化诊疗中的研究

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) which had high incidence, greatly threatened human health. Searching for characteristic molecules of tumors, and establishing effective integration between imaging and nanotechnology are new means for early preventive intervention and prognostic improvement. Many studies have confirmed that MET specially expressed high in HNSCC tumor cells. We have previously constructed Den-cMBP by combining Dendrimer with polypeptides cMBP, which efficiently bind to MET and is an ideal target for HNSCC. In this project, we will establish a dual modality molecular probe targeting MET. We will use MRI and optical imaging to sensitively detect early phase tumor and identify precise tumor boundary to recognize tumor infiltration around tumor. Based on hypoxia induced MET overexpression, the probe can also visually identify the degree of hypoxia in tumor by monitoring the distribution of MET. By innovatively loaded the amorphous iron particles in the probe, we can achieve the efficient enrichment of amorphous iron in the hypoxia area, which fulfill to kill tumor cells under the acidic and hydrogen peroxide in the hypoxia area. Hopefully, the project will improve early detection, hypoxia assessment, efficacy evaluation, and expected to improve the outcome of HNSCC and patients’ postoperative survival.

头颈部鳞癌（HNSCC）是全球第五大致死肿瘤，局部复发率高达50%。头颈部解剖错综复杂，早期诊断和边界判定面临巨大挑战。分子影像学技术是提高精准诊疗的重要手段。我们前期研究表明，MET受体在HNSCC细胞中明显高表达；采用树枝状高分子结合多肽构建的Den-cMBP能与MET位点高效结合，是肿瘤理想靶标。本项目拟进一步构建新的靶向MET受体蛋白的磁共振-光学成像探针，实现高场MRI及近红外激发光成像下HNSCC的早期成像、边界判断；同时利用乏氧诱导MET过表达的特性，可视化识别瘤内乏氧程度范围；并在探针中加载非晶铁颗粒，利用其特异性响应乏氧区酸性和过氧化氢、杀伤肿瘤细胞的特性，实现乏氧微环境特异性诱导的高效靶向治疗及疗效评估体系。本项目围绕HNSCC分子标志物MET，利用分子影像学方法实现肿瘤早期诊断、边界判断、疗效评估的全链条可视化监测，为提高HNSCC诊治水平具有十分重要的理论和实践意义

1.开展靶向MET的小分子探针cMBP-ICG的I期临床试验，实现分子影像技术的临床转化。.① 验证表面涂抹式靶向小分子荧光探针cMBP-ICG用于口腔癌靶向显示有效性的临床试验。已正式启动并纳入20例原发口腔鳞癌患者，以术前漱口水涂抹口腔黏膜后荧光成像+术中切除标本边缘喷洒探针后荧光成像两种成像方式，评价探针cMBP-ICG对于口腔癌特异性成像的可行性，以及确认术中新鲜离体肿瘤组织边界的有效性。研究发现MET靶向近红外荧光探针将HNSCC癌灶检出敏感性由60%提高到71%。本研究论著及同期评论已于2022年10月在线发表于美国肿瘤外科学会（Society of Surgical Oncology，SSO）的官方期刊Annals of Surgical Oncology（Q1）。.② 开展表面涂抹式靶向小分子荧光探针用于探查早期口腔癌的临床试验。该双臂、双盲、I期诊断性临床试验已正式启动，并计划纳入22例口腔黏膜潜在恶性疾病OPMDS患者（包括白斑、扁平苔藓、黏膜下纤维化、盘状狼疮等），及22例匹配对照，用以评价MET靶向探针涂抹口腔病变表面荧光成像用于HNSCC筛查的可行性。初步预实验结果显示，靶向涂抹式荧光探针可不受具体病种干扰，判断上皮异型增生程度，并标记出可疑口咽癌灶。预实验敏感性达到91%，特异性50%，阳性预测率83%，阴性预测率67%。.2.由陶晓峰教授牵头获得2021年度上海医学科技奖二等奖（项目名称：头颈部恶性肿瘤精准可视化成像的关键技术创新与临床应用）。.团队重点围绕国内外头颈癌早期诊断难、肿瘤边界确定难、疗效评估难等瓶颈问题，从靶向分子成像、影像组学、和功能磁共振新技术三个环节重点攻关，取得重大突破。创新提出针对头颈鳞癌特异性靶点成像的可视化诊断新范式。基于头颈鳞癌特异标志物构建靶向分子探针，并融合多种分子成像技术，如拉曼成像、磁共振、SPECT/PET、近红外荧光成像等，最大程度扩展有效检测范围，充分提高早期微小病灶的检测效能。本系列研究共发表研究论文200余篇，其中20篇报奖代表性论文的总影响因子达129.58分，篇均6.479分，最高影响因子12.279分，正面SCI他引达304次。共获得国家自然科学基金支持5项，其中包括本重大研究计划重点支持项目。