受体编辑在天然自身反应性B细胞发育耐受中的作用和机制研究

自身免疫病发病机理是生命科学领域一大难题。自身反应性B细胞的耐受机制与自身免疫病密切相关。而受体编辑现象作为B细胞发育耐受的核心机制，其参与病理性自身免疫即自身免疫病的方式存在巨大争论。因此，研究生理性自身反应性B细胞发育中受体编辑的作用必将有助于全面揭示自身免疫失耐受的机制。.本研究利用已构建的天然抗角蛋白抗体转基因小鼠，以分泌天然抗角蛋白抗体的自身反应性B细胞为切入点，拟通过检测其各个发育阶段及成熟细胞亚群的受体编辑规律，分析受体编辑在天然自身反应性B细胞发育中的作用，及其与病理性自身反应失耐受的可能关系，以期为揭示天然自身反应性B细胞的发育耐受规律，并最终阐明自身免疫耐受机制、探索自身免疫病的发病机理提供重要的依据。

受体编辑是自身反应性B细胞发育耐受的主导机制。近来发现，B细胞受体轻链等位相容是受体编辑的结果，然而重链等位相容与受体编辑的关系仍不清楚。大量报道证明受体编辑在病理性自身反应性B细胞的阴性选择和阳性选择中发挥重要作用，但是它在生理广泛存在的天然多反应性B细胞发育中的作用仍有待进一步明确。本研究中，我们分析了之前成功构建的表达天然多反应性抗体3B4的转基因小鼠，其B细胞发育耐受情况。发现完整表达胚系基因来源的重轻链小鼠的B细胞在其发育中并未发生明显的受体编辑，在外周发育到特殊的类似T2细胞的表型；与之相对，单独表达转基因重链和内源性轻链的重链小鼠的B细胞在其发育中发生了明显的受体编辑，特别是在外周发生了明显的重链等位相容现象，进一步分析表明等位相容在脾脏和腹腔分别诱导自身反应性B细胞发育到边缘带和B-1a细胞亚群。有趣的是，不管是重轻链鼠中完整表达转基因的多反应性B细胞还是重链鼠中发生等位相容的B细胞，在体内和体外都可以分泌自身多反应性抗体，从而行使生理功能。我们的结果提示：重链等位相容或许作为受体编辑的形式之一，可以改变多反应性B细胞的发育分化方向，但是有可能并不改变其功能；并且表达胚系基因编码的天然多反应性抗体的B细胞，在其发育中很可能不发生受体编辑。