H2S对心肌能量代谢的调节及其在房颤中的作用机制

Atrial fibrillation (AF) often accompanied by myocardial energy metabolism disorders, the mechanism is not fully elucidated. We have found that the expression levels of adenylate-activated protein kinase (AMPK) and cardiac phosphofructokinase-2 (PFKFB2) in the myocardium of human and dogs are significantly up-regulated. Hydrogen (H2S) can regulate myocardial energy metabolism and inhibit H2O2-induced expression of AMPK and PFKFB2 and cardiomyocyte apoptosis. Based on these, we hypothesized that H2S could control the development of atrial fibrillation by inhibiting AMPK / PFKFB2 phosphorylation to regulating myocardial energy metabolism. Therefore, in order to provide a theoretical basis and a new target for the prevention and treatment of atrial fibrillation, this project was designed from studying the effects of chronic atrial fibrillation on endogenous H2S and myocardial energy metabolism; the impact of H2S dynamic changes on myocardial energy metabolism, AMPK / PFKFB2 expression and susceptibility to atrial fibrillation in chronic atrial fibrillation, and the effects of H2S on myocardial energy metabolism and atrial fibrillation susceptibility in patients with chronic atrial fibrillation (AMPK).

心房颤动（房颤）常伴心肌能量代谢障碍，其机制未完全阐明。我们前期研究发现在人和犬的房颤心肌中心肌能量代谢相关的蛋白腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和心型磷酸果糖激酶-2（PFKFB2）表达水平均显著上调。已知硫化氢（H2S）具有调节心肌能量代谢作用，并能抑制H2O2诱导AMPK和PFKFB2的表达及心肌细胞凋亡。基于此我们提出假说：H2S通过抑制AMPK/PFKFB2磷酸化，从而调节心肌能量代谢影响房颤发生发展。项目拟研究①慢性房颤对内源性H2S及心肌能量代谢的影响；②H2S改变对慢性房颤心肌能量代谢、AMPK/PFKFB2表达及房颤易感性的影响；③以AMPK磷酸化为切入点，研究H2S对慢性房颤心肌能量代谢及房颤易感性的影响。该研究将阐明H2S改变对心肌能量代谢和房颤易感性的影响，以及AMPK/PFKFB2在其中的作用，为房颤的防治提供新的理论依据和靶点。

项目的背景.心房颤动 (Atrial fibrillation, AF)是临床上最常见的恶性心律失常，严重危害人类健康，AF发生的病理基础是心房纤维化，常伴心肌能量代谢障碍，但其相关调节机制未完全阐明。已知硫化氢（H2S）具有调节心肌能量代谢，改善心肌纤维化形成的作用。..主要研究内容.以Warburg效应所致的心肌能量代谢异常为切入点，探讨“Warburg效应-心肌纤维化-AF”间的相互关系和潜在机制以及H2S/CSE体系在其中的调控作用。..重要结果.1. 急性 AF 能增加比格犬左心房组织中 Warburg 效应，伴随着心肌纤维化，AF 易感性和能量代谢异常增加，而急性 AF 的所致的这一病理生理改变并能被Warburg 效应抑制剂（DCA）所阻断。.2. 急性 AF 能增加比格犬左心房组织中 AMPK 活性增加，促进心房肌细胞自噬发生，能量代谢异常和 AF 易感性增加，而急性 AF 的所致的这一病理生理并能被 AMPK 效应激动剂（二甲双胍）增强，但被 AMPK 效应抑制剂（Compound C）阻断。.3. 慢性 AF 患者左心耳组织中Warburg效应和内质网应激（ERS）表达增加， CSE 的表达显著降低，伴随心房纤维化、心肌能量代谢和AF 易感性增加，以及左心房功能障碍（LADS）.3. AngII 诱导的慢性AF SD大鼠左心房组织中Warburg效应和ERS表达增加，伴随着心房纤维化、心肌能量代谢和AF 易感性增加，以及LADS，而AngII诱导的SD大鼠慢性 AF 的这一效果能被NaHS（外源性硫化氢供体），DCA和4-PBA（ERS抑制剂）所阻断。.4. AngII能诱导HL-1细胞凋亡和氧化应激增加，伴随着Warburg效应和ERS表达增加，AngII所致HL-1的这一效果能被NaHS，DCA和4-PBA所阻断。..科学意义：.我们的研究结果表明，AF通过诱导Warburg效应和ERS表达增加，诱导心房肌细胞氧化应激以及凋亡，促进心房纤维化形成，最终导致LADS和AF易感性增加等生物学过程，而AF所致的这一生物学效应能被H2S所阻断，这些结果将为AF的有效防治提供新的策略和思路。