天然趋向低氧的蛋白纳米药物成像和治疗局部缺血性疾病

Ischemia and its related diseases cause the occurring of hypoxia to induce endogenous adaptation for self-repairing. Manipulating the occurring of hypoxia during ischemic period can protect tissues from injury. However, drug delivery has difficulty in reaching hypoxic regions due to the presence of biological barriers. Our current works have discovered that ferritin nanoparticles intrinsically possess a unique ability to target hypoxic tissues. Given the advantages of PEGylation of increasing half-life of nanoparticles in blood and reducing the interaction between nanoparticles and tissues during penetration, we self-assembled PEGylated ferritin nanoparticles by modulation of steric hindrance of PEG on particles, for effective tissues penetration through hypoxic tissues and specific hypoxic cell uptake. Using the PEGylated ferritin nanoparticles as carriers, we propose (1) design of molecular imaging probes for in vivo imaging of ischemic regions, such as single-modal positron emission tomography (PET) or optical imaging, as well as dual-modal imaging; (2) development of a serial of nanomedicines for treatment ischemia and its related diseases by modulation of HIF-1a activity for angiogenesis. Finally, we would provide an important scientific basis and clinical reference for the treatment of ischemic diseases.

缺血及其相关疾病会伴随低氧的发生来诱导内源性自我修复，调控低氧的发生是有利于缺血性疾病的恢复，然而，多个生物屏障的存在会导致药物递送到低氧细胞的效率非常低。本项目基于我们前期研究首次发现，铁蛋白纳米颗粒具有天然趋向/靶向低氧细胞的内在生物学特性，并结合PEG在改善颗粒体内血循环和降低颗粒渗透过程中与组织的相互作用方面的特点，通过自组装设计调控PEG表面空间位阻来结合以上两方面的优势，实现其长循环、高效靶向到局部缺血部位并进一步渗透和被摄取到低氧细胞内。以此铁蛋白作为纳米载体，1）拟开发一系列纳米探针成像和定位缺血部位，包括单模式光学或PET成像探针、双模式协同成像探针等；2）开发一系列可促进缺血部位内源性自我修复的纳米药物制剂体系，主要通过调控低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的活性来促进血管生成，用于局部缺血性疾病的治疗，以期为组织工程学手段治疗缺血性疾病提供重要的理论基础和临床依据。

为提高缺血性疾病的递送效率和治疗效果，本项目主要探索铁蛋白自身靶向缺血组织的可行性和分子机制，进一步开发可高效成像和递送的纳米体系，促进缺血组织的血管再生和损伤组织的修复。取得的主要研究结果如下：（1）证明了缺血组织（下肢缺血、心肌缺血）动物模型的低氧状态、HIF-1α高表达以及铁蛋白受体高表达，揭示了铁蛋白作为纳米载体天然靶向这些缺血组织的具体分子机制，为开发成像和靶向缺血性疾病的纳米药物提供了理论依据；（2）以上述研究为基础，结合合成生物学技术或理念，开发了一系列以铁蛋白为基础的靶向纳米材料，包括构建和筛选铁蛋白纳米酶促缺血组织血管再生、缓解缺血性疾病导致的血管损伤等；（3）拓展其它靶向缺血组织的仿生纳米药物和拓展以铁蛋白为纳米载体的应用场景，如：基于HIF-1α可调控促血管再生因子的旁分泌特性，利用构建3D干细胞聚集体的旁分泌因子，仿生构建人造纳米干细胞递送系统靶向缺血组织，促进缺血组织的血管再生。这些研究为铁蛋白纳米药物在疾病治疗上的应用打下了基础，也为后续开发针对缺血性疾病的治疗策略提供了选择。在项目的支持下，以通讯/第一作者发表SCI论文13篇，其中IF>10论文12篇，包括1篇Science Advances、4篇Advanced Materials、1篇Nature Nanotech等，这些论文至目前为止他人引用>220次。