二噁英诱导人皮脂腺细胞向角质形成细胞分化的信号转导机制的研究

以二噁英为代表的环境污染物对人体健康有深远影响。氯痤疮是二噁英引起的一种好发于面部且无有效治疗的毛囊皮脂腺单位疾病。脂质分泌减少是氯痤疮的重要临床特点。课题组在国际上首先体外证实2，3，7，8-四氯二苯并-对-二噁英（TCDD）诱导人皮脂腺细胞向角质形成细胞分化，但TCDD通过何种信号途径发挥作用仍有待揭示。我们推测TCCD/芳香烃受体（AhR）/ B淋巴细胞终极分化的主调控子（Blimp1）/β-连环蛋白/c-Myc信号途径介导了二噁英对人皮脂腺细胞的影响。为此，本课题拟采用体外培养的SZ95人皮脂腺细胞结合RNA干扰技术，研究细胞内TCDD受体AhR、细胞内信号传递因子Blimp1及下游效应因子β-连环蛋白和c-Myc在介导TCDD诱导下的皮脂腺细胞分化中的作用。探索TCDD影响人皮脂腺细胞异常分化的细胞内信号分子途径，为阐明氯痤疮的发病机理及寻找有效治疗提供理论依据。

背景：氯痤疮是环境污染物二噁英引起的一种好发于面部且无有效治疗的毛囊皮脂腺单位疾病，我们先前发现2，3，7，8-四氯二苯并-对-二噁英（TCDD）诱导人皮脂腺细胞向角质形成细胞分化是氯痤疮发生重要机制，但TCDD通过何种信号途径发挥作用仍有待揭示。目的：探索TCDD诱导皮脂腺细胞异常分化的具体机制，试图阐明氯痤疮的发生机制，为氯痤疮的防治提供新的理论依据及靶位。方法：本研究通过永生化人皮脂腺细胞（SZ95）培养及活体组织培养结合RNA干扰等研究方法研究了芳香烃受体（AhR）在人皮脂腺细胞上的功能和TCDD对AhR及其相关下游靶位基因的影响，如ARNT、CYP1A1、Blimp1以及β-连环蛋白和c-Myc；以及AhR的另一配体香烟烟雾中的苯并芘对人皮脂腺细胞活性的影响。结果：① AhR在人表皮、毛囊及皮脂腺上存在差异性表达；② Ah蛋白在皮脂腺细胞及角质形成细胞上表达，在TCDD作用下AhR蛋白受到降解激活；③ RNA干扰沉默AhR基因后发现，SZ95细胞停滞于G0/G1期，细胞分裂延迟，细胞脂质合成能力及细胞凋亡比例增加，同时伴随雌激素受体2（ESR2）、角蛋白7（K7）、角蛋白10（K10）、上皮膜抗原（EMA）、外皮蛋白、角质蛋白、过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）a、β/δ、γ以及CYP1A1、CYP1B1等10余种增殖、分化及下游相关基因mRNA表达的变化；④ AhR下游基因ARNT、CYP1A1、Blimp1、β-连环蛋白、c-Myc均在人皮脂腺细胞上发现表达，并在TCDD作用下表达增强，但c-Myc表达下降；⑤ 香烟烟草混合物对人皮脂腺细胞脂质分泌有双向调节作用，苯并芘通过AhR来发挥了抑制作用。结论：研究在国际上首次探讨了AhR在人皮肤上的表达特性以及AhR信号途径在人皮脂腺生物学功能上的作用，并且发现二噁英通过作用于AhR及其下游靶位基因参与了人皮脂腺细胞的脂质合成和异常分化，研究为氯痤疮的发生机制和防治提供了新的证据和靶位。