芳香烃受体-TLR2通路介导环境因素诱导痤疮发生的作用及机制研究

Enviromental stimuli such as environmental pollutants are important etiology of acne,while the mechanism is still unclear.The activation of TLR2 signal pathway by Propionibacterium acnes with IL-1α secretion is regarded to be the first motivation of acne pathogenesis. Our previous studies showed that expressions of pro-inflammatory cytokine IL-1α induced by TLR2 ligand and AhR lignad were greatly impaired after aryl hydrocarbon receptor(AhR) gene silence in human sebocytes,so we deduce that Enviromental stimuli may induce acne by enviromental factor-AhR-TLR2 pathway. This study focus on the study to observe the expressions and distributions of AhR and TLR2 pathways in acne comedo lesions ,the effects of AhR activation by the several ligands on the IL-1α serection and other related inflammatory genes expressions ,which is depend or independ of the TLR2 activation by P.acnes, the action of AhR and its downstream gene CYP1A1 on activation of TLR2 , and the actions of anti-acne compound isotretinoin on AhR-TLR2 signal pathway, by using the models of acne lesions,. isolation and culture of sebaceous gland ex vivo, cultured HaCat keratinocytes and SZ95 sebocytes. The purpose of this study is to find out Enviromental stimuli may induce or aggravate acne by AhR-TLR2 signal pathway,which indicate the relations between Enviromental stimuli and acne pathogenesis.

环境因素诱导痤疮发生，机制不清。痤疮丙酸杆菌激活TLR2分泌IL-1α导致毛囊皮脂腺导管角化是痤疮发生的启动因素。课题组前期发现芳香烃受体（AhR）和TLR2配体协同诱导SZ95人皮脂腺细胞IL-1α增强表达，并在AhR基因敲除后表达受到抑制，结合文献我们推测环境因素可能通过AhR-TLR2通路协同痤疮丙酸杆菌介导了毛囊皮脂腺炎症免疫及皮脂腺导管角化。研究拟采用痤疮患者皮损、毛囊皮脂腺器官培养及HaCat细胞和SZ95细胞培养为模型，结合RNA干扰，通过观察痤疮患者皮损中AhR和TLR2通路基因的表达，体外AhR配体二噁英等对细胞TLR2下游相关炎症基因表达影响以及痤疮丙酸杆菌在其中的作用，AhR及其下游CYP1A1在活化TLR2通路中的作用及药物异维A酸对AhR-TLR2通路的影响。力求阐明环境因素协同痤疮丙酸杆菌放大激活AhR-TLR2通路是环境诱导痤疮的发生机制和抗痤疮药物治疗靶位。

痤疮是天然免疫Toll受体（TLR）2介导的毛囊皮脂腺单位慢性炎症性疾病，环境因素诱导痤疮发生，机制不清。本研究从临床以及体外器官与细胞模型研究等方面探讨环境因素诱导痤疮发生的临床及病理特征，以及芳香烃受体（AhR）-TLR2在介导该作用中的可能分子其机制。研究获得以下结果：① 临床调查发现青春期后痤疮患者的不同表型在痤疮诱发因素上存在着差异性，粉刺型痤疮发生与外源性环境因素如环境污染等物理化学因素有关；丘疹型与内源性因素相关；BMI指数与青春期痤疮存在相关性。② 对化学诱导性痤疮的临床观察发现，化学因素诱导的痤疮以非炎性皮损为主，但每种类型皮损又有不同特点；病理存在皮脂腺缩小、AhR及Cyp1A1表达的激活；而反常性痤疮与化学诱导性痤疮存在相似的粉刺及囊肿样临床表现，其中可能涉及了皮脂腺分化异常的相似发生机制。③ 体外研究发现，AhR基因在对皮脂腺细胞脂质合成和分化存在着双向调节作用，AhR的激活导致皮脂腺细胞向角质形成细胞分化而该基因的沉默导致细胞向预成熟的皮脂腺细胞进行分化；④ 环境污染物二噁英和苯并芘与痤疮丙酸杆菌及PGN协同诱导了TLR2下游相关炎症因子的释放；AhR通过MyD88-p65NF-κB/ p38MAPK 信号通路调节了PGN诱导的炎症因子发生，显示TLR2与TLR2信号通路 之间存在交联作用。⑤ 紫外线光产物FICZ体外对人皮脂腺细胞AhR及炎症因子表达产生影响，可能与外源性物理因素诱导痤疮发生机制有关；⑥ 抗痤疮药物异维A酸通过调节MYD88而非TLR2抑制痤疮丙酸杆菌诱导的下游炎症因子释放，抑制了花生四烯酸代谢通路中限速酶COX-2表达。结论：外源性环境因素诱导的痤疮具有特征性的临床与病理表现，环境因素与毛囊微生物痤疮丙酸杆菌通过AhR-TLR2信号通路相互作用，协同调节了痤疮炎症因子的发生及皮脂腺细胞的细胞分化，这可能是外源性痤疮发生机制之一以及抗痤疮药物的治疗靶位。