DNA损伤修复通路相关基因突变和功能区SNP与汉族人乳腺癌遗传易感性的关系研究

乳腺癌严重危害女性健康。遗传易感因素对乳腺癌发病十分重要。课题组前期对BRCA1/2等高外显率基因突变的研究显示， BRCA1/2致病性突变发生率只有不到20％，因此筛选并鉴定新的低外显率易感基因具有重要意义。后续课题组将在BRCA1/2突变阴性的有遗传倾向的乳腺癌400例中，选择DNA修复通路的相关基因，运用高通量的突变检测平台，鉴定汉族人遗传性乳腺癌新的低外显率易感基因，以及可能的"突变热点及区域"或"始祖突变"。同时根据突变筛查结果，进一步对候选基因的功能区SNP在散发性乳腺癌1000例和非癌对照1000例中，开展关联研究，鉴定相关的风险SNP位点。佐以对致病性突变和风险SNP的功能学研究，全面评估DNA修复通路相关基因的遗传变异和汉族人乳腺癌遗传易感性的关系。结合前期的研究结果，初步建立汉族人遗传性乳腺癌易感基因谱和突变谱，针对乳腺癌高危人群，制定合理的遗传咨询策略和基因筛查策略。

乳腺癌的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。课题组前期针对BRCA1/2基因的研究提示其突变率仅为10%左右，筛选并鉴定新的乳腺癌易感基因具有重要意义。本研究通过全国多中心的合作，收集具有遗传倾向的乳腺癌家系、BRCA1/2突变阴性的外周血DNA标本500例，同时收集散发性乳腺癌的外周血标本和正常或良性非癌人群的相应标本各1000例。利用PCR-DHPLC高通量平台及DNA测序，在400个家族性/早发性乳腺癌家系中完成了同源重组修复相关基因P53、ATM、NBS1和RAD50的胚系突变的筛查。我们在两个独立的乳腺癌家系中检测到一个未曾报道的P53基因错义突变(563T＞C)和一个新的蛋白截短突变(643_660del18)，通过后续功能学研究我们观察到突变型p53和野生型p53相比，诱导细胞凋亡的能力具有显著差异；此外，我们还观察到NBS1基因同义突变（c.102G>A）和一个新的位于内含子区域突变(IVS9+19C>T),没有发现明确的RAD50基因 致病性突变；针对ATM基因功能区SNP位点的研究提示其频率分布在病例和对照人群中没有统计差异。.我们的研究结果是对汉族人群遗传性乳腺癌易感基因谱和突变谱的进一步补充和完善。DNA同源重组修复通路基因的胚系突变在汉族遗传性乳腺癌人群中发生较为罕见，对 BRCA1/2突变阴性的遗传性乳腺癌的发病作用有限。在乳腺癌致病的遗传易感因素中，低外显率易感基因的联合效应可能更具有广泛意义。