结直肠癌IGF2基因内含子miR-483的致癌机制研究

研究恶性肿瘤发生和发展的分子机制和寻找早期诊断的生物标志物是征服癌症的重大科学问题。印记丢失（loss of imprinting，LOI）是一种表观遗传异常，胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）基因LOI与癌症的关系密切，但其致癌的确切机制仍不清楚。最近发现IGF2基因的内含子中存在非编码微小RNA miR-483。我们提出假说:IGF2基因LOI通过上调miR-483靶向抑制相关的抑癌基因，促使癌症的发生。为验证该假说，特提出此研究项目：1）研究miR-483介导的IGF2基因LOI致癌的新的分子机制；2）阐明结直肠癌中miR-483靶向作用的抑癌基因；3）确定miR-483可作为结直肠癌早期诊断的分子标志物；4）探索通过抑制miR-483实现抑癌的可能性。本研究对结直肠癌发生发展的基础和临床应用研究拓展了新的思路。

背景：.研究恶性肿瘤发生和发展的分子机制以及寻找早期诊断生物标志物是征服癌症的重大科学问题。印记丢失（loss of imprinting，LOI）是一种表观遗传异常，胰岛素样生长因子II（insulin-like growth factor 2，IGF2）基因LOI通常伴随IGF2基因的异常高表达，且与癌症关系密切，但其致癌的确切机制仍不清楚。最近发现IGF2 基因的内含子中存在一个非编码微小RNA miR-483。我们提出假说: IGF2 基因异常高表达，可能 通过上调miR-483，特异性靶向抑制相关的抑癌基因，促使癌症的发生。.主要研究内容：.研究miR-483介导的IGF2 基因异常高表达致癌的新的分子机制；阐明结直肠癌中miR-483 靶向作用的抑癌基因；确定miR-483 可作为结直肠癌早期诊断的分子标志物；探索通过抑制miR-483 实现抑癌的可能性。.重要结果：.发现miR-483-3p和miR-483-5p可作为结直肠癌的生物标志物；发现miR-483依赖于IGF2基因表达；发现血清miR-483-5p可能是结直肠癌非创性生物标志物；鉴定miR-483-3p可以靶向DLC1 3’UTR序列，调控DLC1基因表达；确定miR-483-3p 显著促进肠癌细胞增殖；确定miR-483-3p拮抗剂可抑制癌细胞的生长。.科学意义：.本研究结果阐明了结直肠癌发生的新机制，发现miR-483是结肠癌的生物标志物，尤其发现血清miR-483-5P是非创性结直肠癌生物标记物，这对结直肠癌的早期诊断意义重大。同时，对研究治疗结直肠癌的新靶点、制定治癌新策略也具重大意义。未来，在扩大试验规模的前提下，miR-483有望用于结直肠癌的早期诊断，同时也可作为结直肠癌治疗的新靶点。