IL-21参与调节寻常型天疱疮患者Breg功能异常的机制研究

Pemphigus Vulgaris (PV) is a life-threatening autoimmune bullous skin disease caused by specific-Dsg3 autoantibodies. Apart from pathogenic autoantibodies, other effector cells and cytokines also play important roles in the disease. Our group found regulatory T (Treg) cells were significantly lower while regulatory B (Breg) cells were significantly higher in PV patients. This finding shows an imbalance of Treg and Breg cell populations in pemphigus patients. The immunosuppression mechanism of Treg cells is well known. We have no idea about the regulation roles of Breg cells. Breg cells were newly found as a group of regulatory cells which negtively regulate immune response and play protective roles in autoimmune diseases. In 2012, it was found that as a subset of B cells, Breg cells also require IL-21 which derived from T follicular helper cells (Tfh) to induce their regulatory function. So in this study, we will focus on the physiological signals of IL-21 in controlling IL-10 production of Breg cells and its underlying mechanisms, further to investigate new therapeutic targets.

寻常型天疱疮（PV）是一严重的自身免疫性大疱性皮肤、粘膜疾病，致病性自身抗体、多种免疫活性细胞、细胞因子等参与的调控网络在PV发病中发挥重要作用。本课题组前期研究发现PV患者外周血调节性T细胞（Treg）显著减少，而调节性B细胞（Breg）却呈升高趋势。同样作为免疫调节细胞，在PV中这两群细胞的表达完全相反。目前Treg介导外周免疫耐受机制已经比较明确，而Breg的具体作用和调节机制尚不完全明了。Breg是新发现的一群具有免疫调节功能的B细胞，在自身免疫病中起保护作用。最近有研究发现Breg作为B细胞的一群，也受到主要由滤泡状辅助性T细胞产生的IL-21的调节，从而发挥其免疫调节功能。因此本研究拟在前期工作的基础上对PV患者Breg对效应性T、B细胞的功能及IL-21对Breg的调节机制进行研究，进一步阐明PV的发病机制，并通过免疫干预，为寻找PV及其它自身免疫病新的治疗靶点提供理论依据。

寻常型天疱疮（PV）是一严重的、危及生命的自身免疫性皮肤、粘膜疾病，亦是抗体介导的以体液免疫为主的器官特异性自身免疫病的典型。除了抗桥粒芯糖蛋白（Dsg）自身抗体的致病作用外，多种免疫活性细胞、细胞因子等参与的调控网络在PV发病中占有重要地位。本课题组前期对调节性免疫细胞研究时发现PV患者外周血中调节性T细胞（Treg）显著减少，且和疾病活动程度相关，而调节性B细胞（Breg）却呈升高趋势，同样作为免疫调节细胞，表达完全相反。Treg的免疫负调节功能已经明确，Breg是最近发现和定义的一群细胞，其在PV中的调节作用尚不明了。因此本课题在此基础上对Breg在PV中可能的作用机制进行研究，发现CD19+CD24hiCD38hiBreg细胞是分泌IL-10的主要细胞，其在PV外周血中比例显著高于正常对照，且与疾病活动度存在正相关。PV外周血PBMCs经体外刺激5h后，CD19+IL-10+B细胞比例显著高于正常对照，但在刺激48h后，虽然患者和正常对照的B10细胞比例较刺激5h均有显著升高，但正常对照CD19+IL-10+B细胞增高的倍数显著高于患者。天疱疮患者外周血中CD19+CD24hiCD38hiBreg不能有效抑制CD4+Th1型细胞因子IFN-γ的产生，但对B细胞产生免疫球蛋白的能力没有影响。综上，PV患者外周血Breg比例升高，且与疾病严重度正相关，但在体外长时间刺激后其分泌IL-10的能力较正常人降低，且不能有效抑制Th1细胞的活化，提示PV患者Breg存在功能缺陷。