肝星状细胞的免疫调控功能在肝纤维化进程中的作用

肝星状细胞（HSCs）是促纤维化形成核心细胞，并具有抗原提呈功能，参与肝脏局部免疫调控。我们前期研究证明活化HSCs可迁移至汇管区，而其分泌的TGF-β、RA 及IL-6是诱导汇管区激活的CD4+T分化为Treg或Th17的关键因子。Treg诱导免疫耐受而Th17介导免疫炎症，故Treg/Th17比例可反映局部免疫平衡状态，而免疫状态影响肝纤维化进程但机制不明。本课题将以肝脏局部Treg/Th17比例差异与肝纤维化病因、分期关系为研究基础，以HSCs和Treg/Th17平衡之间双向调控为主线，体外通过细胞共培养、体内通过靶向封闭HSCs免疫调控因子表达及Treg/Th17失衡状态的CD4+T细胞回输，探讨HSCs调控肝脏局部Treg/Th17平衡及Treg/Th17失衡对HSCs促纤维化功能影响，深入阐述HSCs免疫调控功能在肝纤维化进程中的作用，为免疫治疗肝纤维化打下坚实理论基础。

肝星状细胞（HSCs）既是促纤维化形成核心细胞，又具有抗原提呈功能，参与肝脏局部免疫调控，从而构成极富特色的肝纤维化免疫微环境。新近发现，Treg诱导免疫耐受而Th17介导免疫炎症，故Treg/Th17比例可反映局部免疫平衡状态。本课题在我们前期对HSCs迁移特性的证明为基础，以HSCs和Treg/Th17平衡之间双向调控为主线，运用多色流式细胞术等先进手段对慢乙肝患者及免疫小鼠开展了一系列体内外研究，发现：乙肝肝纤维化进程中，肝组织及外周血Treg/ Th17稳态趋向于Th17偏移并伴随相关细胞因子分泌的改变；Treg/ Th17稳态的改变可通过细胞直接接触及相关细胞因子作用实现对HSCs的促纤维化功能的调控并影响肝纤维化进程，而活化的HSCs亦可通过分泌各种细胞因子诱导汇管区激活的CD4+T分化为Treg或Th17，并影响DC细胞IL-23的分泌；同时，有效的乙肝抗病毒治疗亦可实现对Treg/Th17稳态的调控。另一方面，慢乙肝患者高表达的HMGB1可通过TLR4-IL-6轴实现对Treg/Th17平衡的调控，并影响了HSCs的促纤维化功能；而甘草酸也可通过JNK, ERK 及 PI3K/AKT信号通路调控肝纤维化进程中CD4+T增殖与分化。总之，我们的研究结果有助于阐述肝纤维化发生时肝脏局部的免疫调节机制（即免疫状态与纤维化的双向调控），为免疫治疗肝纤维化打下理论基础。本项研究按计划按时完成了预期目标，目前已发表SCI论著5篇，SCI收录会议摘要3篇，在国际权威会议大会发言3次、壁报交流4次，国内权威学术会议1次，已培养毕业硕士研究生3名。