从Foxp3转录调节效应探讨PPARγ激动剂在狼疮肾炎中的作用

叉头蛋白3（Foxp3）特异性高表达在CD4+CD25+调节性T细胞(Tregs)中，是介导Tregs发育和激活其抑制功能的关键免疫调控转录因子，在构建机体自身免疫耐受、控制炎症反应、维持免疫稳态中发挥重要作用。Tregs数量减少和功能缺陷是狼疮肾炎(LN)自身抗原免疫耐受丧失、T细胞病理性活化及肾脏免疫炎症性损伤的重要机制之一；过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的正常功能在维持Tregs抑制效应T细胞功能及自身免疫功能稳定发挥重要的作用。本项目基于我们以往的工作基础，利用自发性狼疮鼠模型及分子生物学等技术，探讨PPARγ激动剂对Foxp3表达变化及其转录调控Tregs免疫抑制功能效的影响以及PPARγ激动剂对环磷酰胺(CTX)导致的Tregs损伤的影响，为进一步的揭示LN的发病机制并为进一步制定有效的治疗措施提供相关的实验室证据。

叉头蛋白3（Foxp3）是介导调节性T细胞(Tregs)发育和激活其抑制功能的关键免疫调控转录因子，在构建机体自身免疫耐受、控制炎症反应、维持免疫稳态中发挥重要作用。Tregs数量减少和功能缺陷是狼疮肾炎(LN)重要的发病机制之一；过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的正常功能在维持Tregs抑制效应T细胞功能及自身免疫功能稳定发挥重要的作用。本项目基于我们以往的工作基础，利用自发性狼疮鼠模型及分子生物学等技术，探讨PPARγ激动剂对Foxp3表达变化及其转录调控Tregs免疫抑制功能效的影响以及PPARγ激动剂对环磷酰胺(CTX)导致的Tregs损伤的影响，为进一步的揭示LN的发病机制并为进一步制定有效的治疗措施提供相关的实验室证据。研究结果表明:(1)MRL/lpr狼疮样小鼠模型中随着病变进展，PPARγ及FOXP3表达水平均显著下调，且与肾脏病理改变及局部炎症细胞浸润呈负相关；提示PPARγ及FOXP3 的表达异常，不能有效进行炎症反应负反馈调节，可能参与LN的发病机制。（2）MRL/lpr小鼠脾脏中Treg细胞占脾细胞总数的百分比较C57BL/6小鼠显著降低,且MRL/lpr小鼠Treg细胞对Teff细胞的抑制活性亦显著低于C57BL/6小鼠。提示MRL/lpr小鼠体内Treg细胞数量及抑制能力的下降可能导致体内免疫平衡的破坏、参与MRL/lpr小鼠的系统性红斑狼疮的发病的机制之一。（3）CTX治疗组MRL/lpr小鼠脾脏中Treg细胞数量较 CTX+roglitazone组降低，提示激活PPARγ有助于增强Treg细胞的表达,增强其免疫抑制功能，研究结果将有助于进一步揭示PPARγ在狼疮肾炎中的作用并为疾病的治疗提供相关的实验室依据，具有一定的社会价值。课题基本按照按计划进行，对研究内容和人员结构未进行重大调整。项目所开展的工作能够较好的按照项目申请书研究计划进行,已经基本完成了课题的各项研究内容和研究目标,所取得的研究结果和结论与项目研究方向一致。该项目为该课题组青年研究者提供了良好的科研支持，青年科技工作者在项目中起主要作用，起到了人才培养得效果；以此课题的研究工作为基础，参与培养研究生3名。虽然课题研究论文由于时间原因有待发表，但目前课题各项研究已基本完成，基本能够达到该课题计划的相关目标。