同种异体器官移植物慢性排斥反应机理研究-共刺激信号阻断

ICOS（Indusible Costimulator）属CD28共刺激信号家族，是近几年发现的新的共刺激信号。大量的研究证明ICOS在机体免疫防御反应中起重要作用。在移植免疫方面，申请者首次证明：阻断ICOS共刺激信号延长了大鼠肝移植物的生存时间；与传统免疫抑制剂联合应用或联合阻断CD28共刺激信号成功地阻止了肝，心移植物慢性排斥反应发生，诱导了稳定的移植物免疫耐受；抑制了效应性/记忆性T细胞的分化，阻止了由效应性/记忆性T细胞介导的皮肤移植物排斥反应。本项目旨在研究同种异体器官移植模型中效应性/记忆性T细胞的发生，分化机理；论证效应性/记忆性T细胞在器官移植物慢性排斥反应中的作用，从而解读器官移植物慢性排斥反应，以及免疫耐受机制。 同类研究，在国内外尚未见报道。本项研究将对指导临床如何预防及治疗器官移植物慢性排斥反应，诱导免疫耐受具有重要意义。

本研究通过体内及体外试验，对共刺激信号CD28/B7，OX40/OX40L，ICOS/ICOSL在CD44highCD62low效应性T细胞产生，以及在心移植物排斥反应中的作用进行了研究。研究结果显示：1），allogenic皮肤致敏模型中，单独应用抗-ICOS抗体或ICOSL-Ig对CD44highCD62lowT细胞亚群增殖，与对照组相比无明显变化，提示ICOS－ICOSL pathway对效应性/记忆性T细胞的分化无明显作用；2），体外血管平滑肌细胞刺激下的CD44highCD62low效应性T细胞活化试验中，单独共刺激信号CD28/B7，OX40/OX40L，ICOS/ICOSL 阻断，对CD44highCD62low效应性T细胞体外增殖反映无明显影响；3），共刺激信号CD28/B7，OX40/OX40L阻断并未延长心移植物生存时间－提示效应性T细胞介导的心脏移植物排斥反应与急性排斥反应的发生机理不同；而ICOS/ICOSL阻断平均延长移植物生存时间至14.5天， 组织病理学检测可见移植物单核细胞浸润略有减少。