Bax介导的Akt信号通路在卵巢癌铂类耐药中的机制研究

卵巢癌是发病率很高的妇科肿瘤，多疗程化学治疗是卵巢癌治疗的基本原则，其中铂类药物是卵巢癌治疗的首选药物，但是卵巢癌对化疗药物的耐药是造成治疗失败的主要原因之一。因此，研究卵巢癌顺铂耐药的机制具有重要意义。本项目首次发现耐药卵巢癌细胞凋亡中，Akt的去磷酸化受到Bax的调节，Bax的RNAi抑制了Akt的去磷酸化。这些结果显示可能在卵巢癌顺铂耐药中存在一条新的信号通路-Bax调控Akt介导的肿瘤细胞凋亡。本项目在前期基础上主要运用蛋白组，免疫共沉淀，基因干扰，基因过表达和荧光能量共振转移技术，结合细胞凋亡和免疫组化技术探讨Bax-Akt信号通路在卵巢癌顺铂耐药中的作用和调控机理。本项研究预计能阐明Bax调控Akt活性的分子机制。这个通路分子机制的研究能为卵巢癌临床治疗提供更好的理论根据。

卵巢癌中妇科肿瘤中危害最大的癌症之一。顺铂类药物是治疗卵巢癌的关键化疗药物。但是化疗一个重要的考验就是肿瘤对化疗药具有耐药性。这样，研究如何克服肿瘤耐药性，或者寻找低毒，有效的肿瘤药是肿瘤研究的新方向。最近有文章显示Akt和Bcl-2家族蛋白在肿瘤耐药中具有重要作用，因此我们着重研究二者相互作用在肿瘤治疗中的作用。我们首次发现砷酸盐首先激活JNK信号通路，JNK接着激活Bim的转录表达。Bim的表达启动caspase-3激活，激活的caspase-3通过PP2A的作用去磷酸化Akt，导致Akt的失活。Akt的失活又进一步增强caspase-3的活性。这个caspase-3-PP2A-Akt反馈环是砷酸盐分子机制的关键。这样，细胞内存在Bim-Akt这样一个新的信号通路。同样，我们也次显示Smac能调控Bax的活性。申请人的研究表明，棉酚一方面直接和Bcl-xL或者Bcl-2结合，释放Bax，激活下游凋亡通路；另一方面，棉酚还通过Akt-p53信号通路激活Smac释放，Smac的释放上调Bax的激活，进一步增强凋亡效应。这两个方面的作用从而导致棉酚能克服细胞耐药诱导肿瘤细胞凋亡。我们的研究还首次显示桦木酸能够诱导耐药卵巢癌细胞株凋亡，并且揭示了桦木酸介导细胞死亡的分子机理，提出桦木酸通过JNK和Akt协同作用激活Puma的表达。这些工作对于临床上使用药物来克服肿瘤耐药提供了理论依据。