回归热神经性伯氏螺旋体病的致病机制研究

Relapsing fever (RF) is caused by arthropod-borne spirochetes of the genus Borrelia, affecting multiple systems. Although this infection is characterized by recurrent febrile episodes of bacteremia and fever, it can extend to a variety of tissues, including the central nervous system (CNS), the frequency of which is similar to that of Lyme neuroborreliosis. T cells play critical roles in inflammation-mediated CNS diseases. However, pathogenesis of neurological syndrome during RF is not clear due to lack of animal model. .. We have recently established a novel murine model of RF neuroborreliosis (RFNB) through B. hermsii infection. The primary data demonstrates that distinct neurologic disease manifestations develop during relapsing fever and that T cells play a critical role in the induction of neuropathogenesis. Importantly, most of mice recover spontaneously from neurologic diseases. .. Based on our previous work, in this study, we will continue to explore mechanisms of RF neuroborreliosis induced by B. hermsii infection using single subtype of Th cell-deficient mice and adoptive transfer experiments, including:.. 1..To determine which subtypes of Th cells play critical roles in RF neuroborreliosis;. 2..To characterize effects of RF B. hermsii infection on brain-blood barrier;. 3..To explore how host factors influence spontaneous recovery of RF neuroborreliosis... The results in the present study will provide important guidelines not only for the diagnosis and therapy of the CNS disease during relapsing fever, but also for studying other inflammation-mediated CNS diseases.

回归热是由伯氏螺旋体感染引起的多系统性疾病，除表现为菌血症和反复发热外，还可以引起中枢神经系统疾病，其实际临床发病率与莱姆病的类似。然而由于缺少相应的模型，回归热中枢神经系统疾病的致病机制仍不清楚。 我们的前期研究通过建立回归热中枢神经系统疾病小鼠模型，发现了T淋巴细胞在该疾病模型中起关键性的作用。重要的是，该疾病综合征可以自然康复。本项目将在前期研究基础和动物模型之上，进一步阐明其致病机制和自然康复机制，重点研究：1）确定在回归热神经性伯氏螺旋体病模型中起致病性作用的 Th细胞亚型；2）确定回归热伯氏螺旋体感染对血脑屏障的影响；3）确定回归热中枢神经系统疾病过程中宿主因素与自然康复的关系，探索该疾病自然康复的可能机制。该项目研究成果不仅能使我们对回归热中枢神经系统疾病的发病机制有更深入的了解，为诊断和治疗提供重要的指导，还可以为其它中枢神经系统炎性疾病的研究提供重要的理论参考。

回归热是由伯氏螺旋体感染引起的多系统性疾病，除表现为菌血症和反复发热外，还可以引起中枢神经系统疾病，其实际临床发病率与莱姆病的类似。然而由于缺少相应的模型，回归热中枢神经系统疾病的致病机制仍不清楚。在本项目中，我们在前期研究基础和动物模型之上，进一步阐明回归热神经性伯氏螺旋体病的致病机制与自然康复机制。CD4阳性T细胞的Th1和Th17亚型在炎性和感染性中枢神经系统疾病中均起重要作用。在前期研究中我们发现Th1细胞缺陷(Tbet-/-)对该小鼠模型没有影响。因此，我们假设回归热神经性伯氏螺旋体病的致病性与Th17细胞有关。通过构建小鼠模型我们确定了回归热中枢神经系统疾病模型中起致病作用的主要是Th17细胞亚型，并且IL-17A信号通路在螺旋体感染诱导的中枢神经系统疾病中起关键作用。通过荧光渗透试验、体外细胞实验等方法我们进一步证明螺旋体感染使血脑屏障通透性增加的原因与感染血管内皮细胞导致细胞内自由基水平显著增加及抑制血管内皮细胞粘附结合蛋白VE-Cadherin的表达有关。另外我们发现80%左右的C57BL/6小鼠在感染 50 天后能自然康复，经研究发现免疫调节因子吲哚胺 2-3 双加氧酶（IDO）在此过程中起重要作用。总结以上研究结果，我们认为回归热神经性伯氏螺旋体病发展的具体过程为回归热螺旋体感染诱导免疫细胞分泌的细胞因子，改变血脑屏障紧密结合部位相关蛋白的表达，从而引起血脑屏障通透性增加，激活的免疫细胞浸润到中枢神经系统，发挥其神经致病作用。感染后期，机体免疫细胞通过上调 IDO的表达，抑制致病性Th细胞的功能和激活Treg细胞，从而控制炎症实现自然康复。本项目的研究成果使我们对回归热伯氏螺旋体感染引起中枢神经系统疾病的免疫致病和康复机制有更加全面和深入的认识。