Tetherin介导MAVS通过选择性自噬降解调控I型干扰素信号通路的机制研究

Upon virus infection, host cells detect viral nucleic acids through pattern-recognition receptors and initiate antiviral innate immune responses by producing type I interferons (IFNs) and pro-inflammatory cytokines. The activation of innate immune responses must be tightly regulated to remove pathogens effectively and prevent excessive inflammatory reactions to avoid harmful immunopathology. How to timely initiate and terminate antiviral innate immune signaling to prevent the over-production of type I interferons and to avoid inflammatory autoimmune disease need to be further investigated. Our previous work revealed the molecular mechanism of Beclin-1-USP19 in the inhibition of type I interferon signaling, and showed the comprehensive crosstalk between autophagy and antiviral immune responses. As a well-known interferon-stimulated protein, tetherin (also known as BST2) has been reported to directly restrict viruses release in the antiviral immune responses. Here we found that tetherin negatively regulates type I interferon signaling by targeting MAVS for selective autophagy degradation. In this research, we will move on to discover the detail mechanism of tetherin in the crosstalk between selective autophagy and type I interferon signaling. Our study may provide a new target for the broad spectrum of antiviral drugs research, and shed light on the understanding of the regulation of immune balance, to provide important theoretical basis for immune therapy.

当病毒入侵机体时，宿主细胞会通过模式识别受体感知病毒的核酸，激活I型干扰素和促炎性细胞因子的合成来触发抗病毒天然免疫反应。天然免疫信号通路必须受到严格的调控，如何有效开启以及及时终止抗病毒天然免疫反应，维持适量的I型干扰素合成是一个需要深入研究的课题。我们在前期的工作中发现并阐释了受USP19调控的自噬相关蛋白Beclin-1作为一个负调控因子抑制抗病毒免疫中I型干扰素通路的作用机制，揭示了自噬和抗病毒反应存在密切的crosstalk。在对I型干扰素诱导表达蛋白Tetherin的抗病毒研究中，我们发现Tetherin靶向线粒体抗病毒信号蛋白MAVS通过选择性自噬降解而抑制I型干扰素信号通路。在本项目中，我们将深入研究Tetherin对选择性自噬的调控作用机制，这项研究将为广谱的抗病毒药物的研发提供了新的作用靶点，也为拓宽人们对于免疫平衡的认识以及利用免疫方法治疗相关疾病提供重要理论依据。

细胞自噬是一种发生在真核细胞内依赖溶酶体的降解过程，通过货物受体捕获坏损或冗余的细胞器、蛋白聚集物以及侵染机体的病原微生物等。自噬在细胞生长、生存、发育、死亡和防御中发挥重要功能，其异常表达与人类癌症、肌肉疾病、神经退行性疾病、心脏和肝脏疾病、胃肠道功能紊乱等诸多病理过程高度相关。迄今为止，一系列参与自噬过程的自噬相关蛋白的分子功能都得到鉴定，但是自噬的调控网络还不甚明朗，此外，自噬与免疫反应交互调控的分子机理也仍然不清楚。项目负责人将分子生物学、细胞生物学、免疫学和生物信息学的思想和研究方法融合使用，在自噬的发生和调控机理，以及自噬与抗病毒天然免疫反应之间交互应答的分子机制方面展开了研究。主要研究成果有：①完成Tetherin在I型干扰素信号通路中的功能研究；②完成Tetherin在I型干扰素信号通路中的机制研究；③建立Tetherin调控的信号反应与选择性自噬之间的关系；④揭示Tetherin介导的选择性自噬降解在维持天然免疫平衡中的作用。在完成Tetherin依赖选择性自噬的天然抗病免疫中功能分析之后，我们还进行了相关拓展工作，在该项目资助下主要取得的研究成果包括：（1）揭示了选择性自噬干预抗病毒免疫的重要机制；（2）研究了可逆的泛素化修饰调控细胞自噬的多层分子机理；（3）发现m6A RNA修饰调控细胞自噬的分子模式。在该项目的资助下，项目负责人以共同第一作者或通讯作者在Molecular Cell（2017）、Autophagy（2018、2020a-c）、Cell Research（2018）、Cell Reports（2020）杂志发表学术论文，并参与3本自噬专著的编写工作。完成的系列相关工作将丰富现有的选择性自噬调控理论，为依赖选择性自噬的多种疾病的治疗提供分子靶点和理论依据。