lncARSR/PTEN/Akt/NF-κB/lncARSR正反馈调控环路在肝癌化疗抵抗中的作用及机制研究

As routine first-line therapy, chemotherapy has been used to treat many cancers. However, the efficacy of chemotherapy for liver cancer is not satisfactory. Furthermore, there is no efficient therapeutic strategy for unresectable and post-surgery recurrent liver cancer. Therefore, elucidating the molecular mechanisms underlying liver cancer chemo-resistance, providing targets for enhancing liver cancer chemotherapeutic sensitivity, and identifying the liver cancer individuals sensitive to chemotherapy would have important clinical significances. In our previous study, we found that lncARSR enhanced liver cancer resistance to doxorubicin via inhibiting PTEN and activating Akt signaling pathway. Further study revealed that serum lncARSR expression indicated the sensitivity to doxorubicin, and Akt upregulated lncARSR via activating NF-κB signaling pathway. These data suggested that lncARSR/PTEN/Akt/NF-κB/lncARSR positive feedback regulatory loop exists in liver cancer chemo-resistance. In this study, we will further measure the expression or activation of lncARSR, PTEN, Akt, and NF-κB in liver cancer tissues and serum, analyze their correlation with doxorubicin sensitivity, explore the action mechanisms and roles of lncARSR/PTEN/Akt/NF-κB/lncARSR positive feedback regulatory loop in liver cancer chemo-resistance, and provide potential biomarkers for indicating liver cancer chemotherapeutic sensitivity and targets for enhancing chemotherapeutic efficacy.

化疗作为常规一线治疗广泛应用于多种肿瘤的治疗，但对肝癌来说效果并不理想，对不能手术或术后复发的肝癌目前尚无有效治疗方法。因此阐明肝癌化疗抵抗机制，并以此为靶点增强肝癌化疗敏感性，同时寻找对肝癌化疗敏感的个体具有重要临床意义。前期研究，我们发现lncARSR通过抑制PTEN，活化Akt信号通路，增强肝癌对多柔比星的抵抗。进一步研究发现肝癌患者外周血中lncARSR的表达可指示其对多柔比星的敏感性，并且还发现Akt通过活化NF-κB上调lncARSR的表达，提示lncARSR/PTEN/Akt/NF-κB/lncARSR正反馈调控环路的存在。因此本课题拟进一步研究该正反馈调控环路中的关键分子在肝癌组织、血清中的表达、活化情况，分析其与肝癌对多柔比星敏感性的相关性。深入探索该正反馈调控环路的调控机制及其在肝癌化疗抵抗中的作用，为肝癌化疗敏感性的预测提供潜在生物标志物，为肝癌化疗提供增敏靶点。

肝癌是全球范围内常见消化系统恶性肿瘤，在我国其发病率居所有恶性肿瘤的第4位，致死率居第2位。据国际癌症研究机构统计，我国每年有近50万人死于肝癌，达到全球的50%以上，严重地威胁人民的生命和健康。化疗作为常规一线治疗广泛应用于多种肿瘤的治疗，但肝癌细胞对化疗药物的抵抗阻断了临床肝癌化疗的效果及应用，因此，进一步揭示肝癌细胞化疗抵抗机制有望增强肝癌化疗效果，并依此为靶点来增强肝癌细胞对化疗的敏感性将具有重要临床意义。我们前期研究发现长链非编码RNA lncARSR通过调控PTEN/Akt信号通路参与肝癌化疗抵抗。在本项目中，我们进一步研究了lncARSR在肝癌化疗抵抗中的作用机制，寻找可能的克服肝癌化疗抵抗的治疗靶点。我们发现lncARSR通过活化Akt信号通路进一步激活NF-κB信号通路；我们还发现NF-κB转录因子可直接结合lncARSR启动子区域，增强其启动子活性，活化lncARSR转录；通过激活NF-κB信号，Akt也可转录活化lncARSR；lncARSR、Akt、NF-κB形成了一个正反馈环路，通过该正反馈环路，lncARSR激活自身转录。药物敏感性实验发现lncARSR、Akt、NF-κB正反馈环路抑制肝癌细胞对多柔比星的敏感性，诱导肝癌细胞对多柔比星耐药。该项目的研究鉴定出了一个在肝癌细胞多柔比星抵抗过程中发挥重要作用的关键分子环路lncARSR、Akt、NF-κB，提示该环路有望成为克服肝癌化疗抵抗的重要靶点。