稳定化热敏性肿瘤靶向高分子纳米胶束载药体系的研究

癌症已成为威胁人类健康的重大疾病之一，肿瘤靶向治疗是攻克癌症最有前景的方案，它成功的关键是设计合适的药物载体。将含双硫键连接及憎水性基团引入聚合物侧链初步合成出新型热敏性（非PNIPAM）和还原敏感性的两亲性嵌段共聚物。由于热敏性聚合物在低温下溶解，通过简单的加热就可制备该聚合物胶束并装载疏水性抗肿瘤药物如紫杉醇而避免使用有机溶剂。该载药工艺简单，载药粒子在制备、储运和体液循环中很稳定，而进入细胞后在其还原条件下可迅速降解并可控释放出所载药物。通过分子设计，合成对pH、温度和还原具有多重敏感性的可光交联的智能高分子胶束药物载体，并可引入靶向基团及荧光基团，提高载药聚合物纳米胶束粒子的稳定性、靶向性、控释性和抗癌效果。研究肿瘤细胞内吞载药粒子的行为和载药粒子在细胞内的分布和药物释放情况。进行体内外肿瘤细胞靶向性和药效评价，为构建一种高效低毒肿瘤靶向聚合物纳米胶束药物载体奠定实验和理论基础。

癌症已成为威胁人类健康的重大疾病之一，肿瘤靶向治疗是攻克癌症最有前景的方案，它成功的关键是设计合适的具有靶向和可控释放特性的药物载体。高分子胶束多年来作为抗肿瘤药物载体已被广泛研究 ，但目前载药高分子胶束进入体液后的稳定性不够，载药效率需要提高。由于所用聚合物大多数是水不溶的，一般使用有机溶剂溶解聚合物，这样溶剂的彻底除去将很不容易。透析法为实验室制备高分子载药胶束的常用方法，但不适用于工业化大生产。本项目成功合成了两类具有温敏性的（非PNIPAM， LCST在5度左右）和pH /还原敏感性的两亲性智能可降解嵌段共聚物。一类是采用普通自由基聚合方法合成了四种新型多重(pH/温度/还原)敏感性嵌段共聚物。其中疏水段组分含有还原可降解的双硫键连接憎水性基团侧链的单体单元和甲基丙烯酸聚乙二醇酯，该疏水段组分在还原条件下因双硫键连接断裂失去憎水性基团使疏水段组分转变成亲水性。另一类是利用聚天冬氨基酸为骨架聚合物，合成了主侧链均可降解的对pH、温度和还原具有多重敏感性的多功能智能聚天冬酰胺改性高分子胶束药物载体；将多功能结构如芳香环结构、叔胺基团、PEG和荧光基团等引入侧链，通过分子结构的优化制备稳定化的肿瘤靶向高分子药物载体材料。以紫杉醇和阿霉素为模型抗肿瘤药物，使用了简单的快速升温或快速改变pH的方法制备了纳米胶束和载药胶束（约100 nm），避免了有毒溶剂的使用。该载药工艺简单，载药量较大，载药包封率很高（超过85%），载药粒子在制备、储运和体液循环中很稳定，而进入细胞后在其还原条件下可迅速降解或者酸性条件下胶束崩解可控释放出所载药物。我们测试了载药聚合物纳米胶束粒子的稳定性、靶向控释性和细胞抗癌效果，研究了肿瘤细胞内吞载药粒子的行为和载药粒子在细胞内的分布和药物释放情况。研究结果表明这些稳定化的敏感性载药胶束可适合肿瘤细胞质里的药物传递。制得了多种高效低毒的稳定化热敏性肿瘤靶向高分子纳米胶束药物载体，为进一步研发临床可应用的高分子载药体系奠定了实验和理论基础。