膀胱内灌注化疗用高分子载药体系的制备及肿瘤细胞靶向功能研究

针对膀胱浅表肿瘤灌注治疗的特点以及临床应用中尚需解决的问题，本项目从聚合物药物的分子结构和原理出发，以FDA批准可在人体内使用的生物相容和生物降解高分子为主要组分，采用可控聚合方法来合成结构明确、组成可调、分子量分布窄、亲水链段功能化的新水溶性共聚物和两亲性生物降解共聚物，用来构建水相中稳定分散的高分子纳米载药体系，通过亲水链段的官能团进一步连接多肽等靶向分子。将所制备的高分子载药体系进行体外细胞实验，研究其与膀胱浅表肿瘤细胞之间的相互作用，确定与肿瘤细胞具有高亲和性的靶向分子。并进一步采用化学键合等方法来制备高分子纳米载药体系，研究聚合物载体的表面化学结构、超分子结构以及尺寸等关键结构因素对其在膀胱浅表肿瘤细胞的靶向聚集以及生物效果的影响，阐明高分子化疗药物体系的构效关系，为实现膀胱灌注治疗中化疗药物的靶向释放提供关键基础数据，并为进一步的动物试验以及临床前研究提供重要的研究样品。

针对膀胱浅表肿瘤灌注治疗的特点以及临床应用中尚需解决的问题，本项目从聚合物药物的分子结构出发，以FDA 批准可在人体内使用的生物相容和生物降解高分子聚环氧乙烷（PEO）、聚（N-羟丙基甲基丙烯酰胺）（PHPMA）及其衍生物、以及聚己内酯（PCL）为主要组分，采用可控聚合方法合成了一系列结构明确、组成可调、分子量分布窄、亲水链段功能化的新水溶性共聚物和两亲性生物降解嵌段共聚物，构建了水相中稳定分散的高分子纳米载药体系。通过亲水链段的官能团进一步连接叶酸和多肽等靶向分子，通过体外细胞实验，研究高分子载药体系与膀胱浅表肿瘤细胞之间的相互作用，确定了叶酸和环状多肽是与肿瘤细胞具有高度亲和性的靶向分子。构建了通过化学键结合靶向分子叶酸和阿霉素药物的水溶性高分子载药体系、以及表面用多肽靶向分子修饰的高分子胶束载药体系，揭示了这些载药体系对膀胱肿瘤细胞的高度靶向性和高效杀死的功能，阐明了高分子载药体系的化学结构、组成以及生物分子的含量等关键结构因素对其在膀胱浅表肿瘤细胞的靶向聚集以及生物效果的影响，研究结果为设计新高分子载药体系以实现膀胱灌注治疗中化疗药物的靶向释放提供了关键基础数据，并为进一步的动物试验以及临床前研究提供了重要研究样品。