串联催化聚合物纳米反应器的构筑及抗肿瘤性能研究

As one of most important directions in nanomedicine, tumor microenvironment-responsive polymeric nanomedicine and drug delivery nanocarrier have been developed in recent years. However, the differences between tumor microenvironment and normal tissues frequently show relatively weak signals that can not trigger rapid responses of the nanocarriers efficiently. To address this issue, we here propose to construct polymer vesicular nanoreactors with cascade catalysis reaction and tumor-specific activation, which can be used to adjust the tumor oxidation stress and hypoxia for fast activation of small molecular prodrug and simultaneous production of massive hydroxyl radicals for synergistic cancer cell killing. Specifically, the polymer vesicle size will be optimized to be approximately 100 nm. Ferrocene (Fc) and piperidine (Pi) moieties can be incorporated into membranes of the vesicular nanoreactors, simultaneously, glucose oxidase (GOD) and tirapazamine (TPZ) are encapsulated into aqueous cavities of the vesicles. After accumulation in tumor tissues, tumor acidity can induce the protonation of piperidine moieties, leading to the high permeability of the vesicular membranes. Glucose and oxygen pass across the membranes and enter the vesicles, and generate hydrogen peroxide under the catalysis of GOD, followed by transformation into hydroxyl radicals. Meanwhile, oxygen molecules are consumed in tumor tissues, which will enhance hypoxia of the tumor and activate hypoxia-responsive TPZ. Hydroxyl radicals and activated TPZ can synergistically kill cancer cells and suppress tumor growth. This project can validate a novel strategy of tumor microenvironment-responsive drug delivery for more efficient chemotherapy of cancer with low adverse side effect.

基于肿瘤独特的微环境特征，发展新型的响应性聚合物纳米药物或纳米载体，是目前纳米医学发展的重要方向之一。肿瘤组织相对于正常组织的信号差异，往往不足以引起药物分子或载体高效响应。针对该问题，本项目拟构建肿瘤组织特异性激活，并具有串联催化功能的聚合物囊泡纳米反应器，实现对肿瘤微环境的调节，快速激活小分子前药，并原位生成大量羟基自由(·OH)，协同杀死肿瘤细胞。优化囊泡尺寸至100 nm左右，在囊泡壁中引入二茂铁(Fc)和哌啶(Pi)基元，在囊泡亲水性空腔中负载葡萄糖氧化酶(GOD)和替拉扎明药物(TPZ)。肿瘤组织微酸性环境刺激Pi质子化，增强囊泡壁的通透性；肿瘤中的葡萄糖和氧气进入囊泡，在GOD催化下生成过氧化氢，并进一步在Fc催化下生成·OH。该过程同时快速消耗氧气，高效激活乏氧响应的TPZ药物。项目预期将建立更加高效的肿瘤微环境响应性药物递送策略，为高效低毒的肿瘤化疗提供新方法。

传统化疗分子往往面临着毒副作用大，治疗效果差的问题，降低毒副作用并提高疗效，一直是临床肿瘤治疗中亟待解决的关键问题。前药策略包括小分子前药和聚合物前药，一方面，前药中的稳定基团或者载体结构可以显著降低药物在正常组织中的毒副作用，另一方面，用于接枝药物的基团可以整合其它功能，通过多种功能的协同作用，提高药物的最终治疗效果。前药策略要实现其效果，通常需要在病变组织原位激活。激活策略主要分为通过外部能量刺激和内部肿瘤微环境的刺激，肿瘤微环境相对于正常组织存在显著差异，可作为响应性响应性激活前药的刺激源。但这种差异在激活前药中的效率较低。本项目围绕改善肿瘤微环境，提高原药激活效率和药物治疗效果的关键问题，开展了一系列工作，取得了如下的成果：（1）构建了肿瘤组织特异性激活，并具有串联催化功能的聚合物囊泡纳米反应器，实现对肿瘤微环境的调节，快速激活小分子前药，并原位生成大量羟基自由(·OH)，协同杀死肿瘤细胞。该成果实现了更加高效的肿瘤微环境响应性药物递送策略，为高效低毒的肿瘤化疗提供新方法。（2）发展了能够提高肿瘤氧化环境或者乏氧环境的聚合物前药纳米载体体系，通过改善肿瘤组织的氧化或者乏氧刺激，实现高效的氧化或者乏氧响应性药物释放。（3）在纳米载体改善肿瘤微环境的同时，我们发现肿瘤的免疫抑制微环境也随之发生了显著的逆转，基于此我们发展了基于化学动力学疗法和免疫治疗相结合的协同治疗纳米载体体系。该系列成果发展的多种前药以及前药激活体系，对前药策略在肿瘤治疗领域的发展起到了积极的推动作用，所构建的体系为肿瘤的联合治疗也提供了多种新的方案。在该项目的支持下，发表SCI论文22篇，其中影响因子>10的论文11篇，授权发明专利4项，培养博士毕业生6人，硕士毕业生2人。在国内外相关会议中，多次做邀请报告。