炎症调节因子c-REL抑制TAp73的抗骨肉瘤作用的分子机制研究

The inflammation has important role in carcinogenesis. inflammatory cytokines c-REL has been thought as the key regulator in tumor proliferation. Deletions or mutations in the tumor suppressor gene p53 is an important genetic characteristics of osteosarcoma. Our recent study and published papers in Cancer Research proved: As p53 deleted or mutated in tumor, another member of the p53 family - TAp73 is relatively stable, and can replace the wild-type p53 playing the anti-tumor effect. But c-REL by inducing phosphorylation, suppressed TAp73's anti-tumor effect. Here is the hypothesis: By specific blocking c-REL's suppression effect of TAp73, the c-REL pro-tumor effect will be inhibited. In this hypothesis, What is the mechanism of c-Rel regulating TAp73? c-REL regulate which protein kinase involved in the phosphorylation of TAp73? This project will use site prediction and protein kinase siRNA library screening, kinase assays, et al to elucidate the mechanism by which c-REL suppressed TAp73's anti-osteosarcoma effect. Explore a specific inhibition of the the inflammation pro-osteosarcoma method, and find a new target for the treatment of osteosarcoma.

炎症对骨肉瘤的发生发展具有重要作用。炎症因子c-REL在炎症促进肿瘤过程中起关键作用。抑瘤基因p53缺失或突变是骨肉瘤的重要遗传特征，我们最近的研究和发表在Cancer Research上的论文证实：在p53缺失或突变的肿瘤中，p53家族的另一成员TAp73表达相对稳定，并可替代野生型p53发挥抗瘤作用。但c-REL通过诱导磷酸化修饰，抑制了TAp73的抗瘤功能。由此假设：特异性阻断c-REL对TAp73的抑制，通过阻断c-REL的促瘤作用有可能抑制骨肉瘤的生长。在这一假设中，c-REL调节TAp73的机制是什么？c-REL诱导了哪些蛋白激酶参与TAp73的磷酸化修饰呢？本课题拟采用蛋白激酶siRNA文库筛选、激酶检测、激酶抑制剂抗肿瘤功能检测等方法，旨在阐明c-REL抑制TAp73抗骨肉瘤的机制。探索一种特异性阻断炎症促骨肉瘤的方法，寻找治疗骨肉瘤的新靶点。

骨肉瘤是最常见的原发于骨组织的恶性肿瘤，虽然人们尝试了很多新的治疗药物、治疗方法，但近30年来骨肉瘤的总体疗效没有显著提高。开辟新的治疗途径，提高临床疗效是骨肉瘤研究的热点。近年的研究发现：肿瘤微环境中的炎症反应与肿瘤的发生、发展关系十分密切。炎症在肿瘤组织周围形成的免疫抑制环境是肿瘤治疗中的重要障碍之一，特异性抑制肿瘤相关炎症有可能成为肿瘤治疗的新途径。NF-κB和TNF是肿瘤相关炎症的关键调控位点，研究证实c-REL是一种促肿瘤的NF-κB亚型，并且，TNF可刺激c-REL向细胞核内转移并调节下游基因表达。c-REL在促肿瘤过程中，抑制抗瘤蛋白TAp73的功能，在此过程中TAp73 发生了去功能磷酸化。由此我们假设：通过特异性阻断c-REL对TAp73的抑制作用，重新激活TAp73抗骨肉瘤功能，可能特异性阻断炎症反应中c-REL的促肿瘤作用。由此引出本课题的研究内容：阐明炎症因子c-REL抑制TAp73的作用机制，探索特异性阻断c-REL抑制TAp73功能的关键作用位点和激酶，寻找骨肉瘤的新治疗靶点。在后续的研究中，我们证实PLK2为此过程中一个重要的磷酸化位点，它的磷酸化直接导致了TAp73表达的降低，从而促进肿瘤的生长。同时，课题组发现NVP-BEZ235也具有抑制TAp73的作用，令人意外的是，它却能增加骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性。通过特异性阻断c-REL抑制TAp73功能的关键作用位点PLK2，以及常规化疗联合NVP-BEZ235，可能成为骨肉瘤潜在的治疗靶点，也为深入研究TAp73与骨肉瘤相互作用机制提供新的理论依据。