激肽释放酶-激肽系统在脑动脉粥样硬化性狭窄及支架置入后再狭窄中的作用及机制研究

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性脑血管病的主要病因，AS的本质是多因素导致的动脉管壁的慢性炎症。约20%的缺血性卒中由大血管动脉粥样硬化性狭窄所致，对血管严重狭窄的患者即使采取正规的药物预防仍具有极高的复发率。经皮脑血管成形及支架植入术越来越广泛地用于重度动脉粥样硬化性血管狭窄患者的缺血性卒中预防和治疗，但文献报道其再狭窄率较高，其机制尚不明确。激肽释放酶-激肽系统（kallikrein-kinin system，KKS）是机体重要的炎性调节系统，研究发现具有抗AS的作用。本研究拟建立兔AS模型，观察AS形成和颈动脉支架植入治疗后再狭窄过程中，KKS各组分的变化，并探讨其所起的作用。并通过观察组织激肽释放酶（tissue kallikrein ，TK）对高脂刺激的离体血管平滑肌和人血管内皮细胞的影响及其机制，探讨TK抑制AS和支架内再狭窄的细胞内机制

支架内再狭窄是影响颅内外动脉支架置入术患者临床长期预后的主要因素。支架内再狭窄主要生理病理机制是局部炎症、血管平滑肌的迁移和增生、细胞外基质的聚集。国内外研究表明，激肽释放酶-激肽系统（KKS）是机体重要的炎性调节系统，利用病毒载体携带表达目的基因导入动物体内能抑制血管机械损伤后的内膜增厚，包括减轻局部炎症，抑制血管平滑肌的迁移和增生。本项目结合静脉和口服给予外源性组织激肽释放酶（TK），预防高脂饮食下球囊机械损伤后的内膜过度增生；预防动脉粥样硬化模型支架置入术后的支架内再狭窄。研究结果显示：动脉粥样硬化形成过程中，B1R和B2R表达均增高，R1R升高更明显；静脉给予外源性TK能显著抑制血管损伤部位巨噬细胞的粘附和浸润，明显抑制血管平滑肌从中膜向内膜的迁移及增殖，从而抑制动脉粥样硬化的形成和内膜的异常增生；支架置入术后，给予外源性TK能显著抑制动脉粥样硬化性血管狭窄模型支架内的血管平滑肌的迁移及增生和内膜的异常增生，预防支架内再狭窄；外源性TK可能通过NO-TGF-β1-Smad2/3途径抑制血管局部炎症反应、血管平滑肌的迁移和增殖。本研表明KKS可能会是预防动脉粥样硬化和预防血管再狭窄的一个新的治疗策略和靶点。