HIV-1逆转录酶/整合酶双重抑制剂DKA-DAPYs的分子设计、合成及抗HIV活性研究

基本信息
批准号:21402148
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:25.00
负责人:古双喜
学科分类:
依托单位:武汉工程大学
批准年份:2014
结题年份:2017
起止时间:2015-01-01 - 2017-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:朱园园,全大勇,乔恒,段婷,舒启超,颜奇松
关键词:
双重抑制剂人类免疫缺陷病毒I型耐药性逆转录酶整合酶
结项摘要

Reverse transcriptase (RT) and integrase (IN) are two indispensable enzymes in the replication cycle of HIV-1. In this work, the diketoacid pharmacophore of IN inhibitors diketoacid analogues (DKAs) was fused into the C-6 position of the pyrimidine ring of RT inhibitors diarylpyrimidines (DAPYs) to get a novel series of diketoacid-substituted diarylpyrimidines (DKA-DAPYs) based on the design philosophy of multi-target drugs. The target molecules were evaluated for their HIV-1 RT and IN inhibitory activities, as well as their activities against wild-type HIV-1, its common mutants and HIV-2. DKA-DAPYs retain the pharmacophoric structure of DAPYs which target HIV-1 RT, and introduce the diketoacid pharmacophore which chelates Mg2+ to target HIV-1 IN, therefore, could dually inhibit HIV-1 RT and IN. DKA-DAPYs, which block both the reverse transcriptation and integration to reduce the surviving chances of HIV-1 mutants, are promising to overcome the widespread drug resistance of the approved anti-HIV drugs.

逆转录酶(RT)和整合酶(IN)是HIV-1复制过程中必不可少的两种酶。本研究基于多靶点药物的设计思路,将IN抑制剂二酮酸类化合物(DKAs)的二酮酸药效团引入到RT抑制剂二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)的嘧啶环C-6位,设计得到一类新的衍生物DKA-DAPYs,并测试它们的HIV-1 RT和IN抑制活性,以及它们对HIV-1野生株、常见变异株和HIV-2的抑制活性。DKA-DAPYs既保留了RT抑制剂DAPYs的药效结构,又引入了可与镁离子形成较强配位作用而抑制IN的二酮酸药效团,可起到RT/IN双重抑制作用,连续阻断HIV复制周期中的逆转录和整合两个关键阶段,显著减小HIV-1变异株幸存的机会,有望解决目前RT抑制剂和IN抑制剂普遍存在的耐药性问题。

项目摘要

基于多靶点药物设计思路和分子杂交策略,将二芳基嘧啶类化合物和二酮酸类化合物进行分子杂交,得到新的抗HIV杂合物,并测试了其抗HIV-1和抗HIV-2活性。通过对二芳基嘧啶类化合物进行多轮结构修饰,发现了数个抗HIV活性优秀的新化合物。本项目的实施旨在探索抗HIV药物设计的新思路,期待发现具有我国自主知识产权的结构新颖的新型HIV抑制剂,具有重要的科学意义和广阔的应用前景。本项目共申请了4件中国发明专利,其中一件已获得中国发明专利授权;以第一作者或通讯作者发表SCI论文5篇,包括一篇关于HIV-1逆转录酶/整合酶双重抑制剂合理设计的综述。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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