光学纯一些具有重要生理活性手性羟基化合物的化学-酶催化合成研究

The chirality plays an important role during the drugs working on. At present the development of chiral drugs has become a new direction in the world. The chiral compounds containing hydroxyl groups, such as hydroxytetrahydropyrans, hydroxyl cyclopentenones, 2-alkoxy-2-phenylethanol and amoxicillin, have the important physiological activities. The traditional chemical synthesis of the chiral compounds above exists the serious shortages of low enantioselectivity, low utilization of raw material, complex process and excessive procedures and polluting environment..On the foundation of obtaining single enantiomer some of alcohols and esters by the immobilized enzymes made by ourself, aiming at different synthetic systems about the chiral compounds having hydroxyl multifunctional groups, we will prepare the efficient magnetic support for immobilizing enzyme, and by combining the magnetic immobilized enzyme catalysis with chemical synthesis study systematically a series of scientific questions during the synthesizing of the target products by chemo-enzymatic synthesis, such as carrier effect, solvent effect and diffusion effect, as well as the coordination controlling between enzymatic catalysis and chemical catalysis. The some new synthesis systems will be established on coupling the chemical catalysis with enzymatic catalysis in which we can obtain simple, effective and low cost synthesis routes and the optically pure enantiomer of some chiral compounds containing hydroxyl groups.

手性是许多药物发挥有效作用的一个关键性因素，目前手性药物的开发已经成为国际新药研究的方向。含羟基多官能团手性化合物羟基四氢吡喃类、羟基环戊烯酮类、2-烷氧基-2-苯乙醇和阿莫西林等具有重要的生理活性，传统化学法合成这些手性化合物，严重存在着对映选择性低、原料利用率低、反应条件苛刻、过程复杂和污染环境等问题。.我们在取得利用自制的固定化酶催化获得醇和酯等单一对映体的工作基础上，针对羟基多官能团手性化合物的不同反应体系，选择合适的酶种，研究制备适宜其固定化的磁性载体和高效固定化酶；通过设计合理的反应路线，磁性固定化酶应用于手性合成的关键步骤，酶催化与化学催化过程偶联，建立化学-酶催化制备手性物的合成体系；系统地研究化学-酶催化合成目标产物的载体效应、溶剂效应和扩散效应以及酶催化与化学合成的协调控制等科学问题，获得简洁、有效和成本低的合成路线和光学纯对映体，进而为手性羟基化合物的合成提供新方法。

羟基多官能团手性物羟基四氢吡喃和阿莫西林等具有重要的生理活性。传统的化学合成法，存在着选择性低、原料利用率低、条件苛刻、过程复杂和污染环境等严重问题。本课题着力于制备高效磁性固定化酶，探索研究羟基多官能团化合物的化学-酶催化合成技术。设计丙烯基醇和醛在国产CD550树脂催化发生Prins环化由磁性固定化脂肪酶在“一锅”中催化转酯化，2-芳基取代4-羟基四氢吡喃类化合物及其乙酯的对映体过量值（ee值）均高于95%；“一锅法”合成结构不同取代基的4-羟基四氢吡喃类化合物，结果表明，获得的4-羟基四氢吡喃的ee值相差很大，芳基取代基比烷基取代基的羟基四氢吡喃的ee值高，二取代羟基四氢吡喃的ee值高于三取代羟基四氢吡喃。研究发现游离脂肪酶PSL在“一锅法”工艺体系中，丧失了催化性质。探索出化学-酶两步合成光学纯4-羟基-2-环戊烯酮的方法，磁性CAL-B催化转酯化拆分获得了ee值99.8%的(S)-4-羟基-2-环戊烯酮。磁性固定化酶CAL-B催化拆分(R,S)-2-甲氧基-2-苯乙醇转酯化反应，单一对映体的ee值分别为99.2%和70.4%。磁性固定化青霉素酰化酶催化合成阿莫西林，在乙二醇中阿莫西林的合成/水解比(S/H)为1.05，原料得到有效利用。通过化学合成与酶催化偶联，经过化学法加成、脂肪酶不对称选择性酰化、O-烷基的取代、脂肪酶水解并环合、脂肪酶不对称选择性酰化和脂肪酶不对称水解等步骤，建立了化学-酶催化合成2,3-二取代四氢吡喃类手性化合物的方法。项目基本达到了预期研究目标。