MicroRNA和转录因子共调控模型的构建及其动力学功能分析

MicroRNAs (miRNAs) is a kind of important regulators of gene expression. The role of miRNAs has become one of the hotspots in the field of biomedicine. In recent years, through the experimental research, scientists find that the co-regulation of miRNAs and transcription factors (TF) exists widely in gene regulatory network. And the combinatorial regulation plays a key role in a wide variety of biological processes and different diseases. However, the dynamical mechanism of this combinatorial regulation is not yet clear. Based on our present work foundation, this project intends to construct the function network model about combinatorial regulation of miRNAs and TF and research the dynamical and control mechanism of this combinatorial regulation. The research will include the regulatory mechanism of combinatorial regulation involving miRNAs and TF in gene regulatory network motifs, the effects of time delay on these motifs, and dynamic mechanism or special function of combinatorial regulation involving miRNAs and TF in the process of inducing pluripotent stem cell and promoting stem cell differentiation. The obtained theoretical results will be not only used to explain logically the corresponding gene regulation mechanism and biological function, but also used to present controlling measures. The results of this project may be helpful for promoting the development of the dynamic and control theory, and pushing the interdisciplinary research between biology and dynamic.

MicroRNA（miRNA）是基因表达的重要调节分子，是当前生物医学研究的热点之一。近年来的实验研究发现，miRNA和转录因子（TF）在基因调控网络中存在着广泛的共调控，这种共调控在多种生物过程和疾病的发生中起着关键作用。迄今为止，对这种共调控的动力学行为和控制机制仍旧缺乏根本性的理解。本项目拟在我们原有工作基础上，构建有实际背景的miRNA和TF共调控的功能网络模型，并分析其动力学和控制机制，包括miRNA和TF的共调控在基因网络模体中的调控机制，时滞对共调控的动力学影响以及这种共调控在诱导多功能干细胞和促进干细胞分化方面所发生的动力学行为和具有的独特功能。利用所得结果，不仅可以合理解释相应的基因调控机制和生命现象，而且还可以提出相应的控制策略。这项研究，无论对丰富动力学和控制学科的研究内容和方法，还是促进动力学与生物学的交叉都是一项有意义的工作。

本项目采用动力系统与控制的相关理论，对miRNA和TF在基因调控网络中的共调控机制进行研究，从而从理论上认识了miRNA和TF的生物功能产生的动力学原因及其调控机制，进一步深化和发展了非线性微分方程分叉理论及应用成果。完成了研究任务，研究成果主要包括：(1)针对细胞应对DNA损伤的命运决策问题所涉及的转录因子p53和miRNA合作调控网络关系，提出了具有时滞的动力学模型，研究了TF和miRNA协作调控在诱导和维持由Hopf分叉引起的振动行为过程中的动力学机制。(2)细菌群体感应的振荡在细菌合成和释放药物抗癌的过程中起着极其重要的作用，提出细菌群体感应的数学模型，对系统进行了理论上的研究。结果表明，时滞是引起群体感应系统振荡的先决条件，并且可以决定振荡的幅度和周期。(3)转录因子NF-κB将免疫反应和炎症反应联系起来，其不同的振荡模式决定了不同的细胞命运。基于实验证据，建立了具有时滞的NF-κB网络调控模型，结果表明时滞可以驱动并影响NF-κB信号系统的振荡动力学。(4)建立并分析了包含两个时滞的肿瘤生长的数学模型，结果展示了时滞对肿瘤生长的动态影响过程。(5)结合miRNA基因调控网络，提出了同时具有时滞和扩散的数学模型，结果表明，时滞可以诱导Hopf分岔，并影响周期解的振幅。同时，miRNA的转录速率在一定的条件下，系统会出现空间非均匀的周期解。这将有助于对miRNA生物功能的研究。(6)结合HIV病毒感染网络，建立了带有三个时滞的HIV病毒感染模型并研究其动力学性质，结果表明时滞对该系统的动力学行为有重要影响，并提出相应的HIV病毒感染的控制策略。(7)基于多组学数据及系统生物学方法识别了椎间盘退变(IDD)相关的生物标志物和治疗靶点，发现了与IDD密切相关的重要基因相关分子通路和化学药物，这为IDD的治疗和预后提供了理论指导。本项目发表SCI论文19篇，在科学出版社出版专著1部，2位成员入选云南省人才计划项目，培养了5名硕士研究生，其中4人继续攻读博士。