佐米曲坦性别差异性诱导肝CYP3A的作用机理

一些药物或药物候选物对动物包括人中的细胞色素P450酶具有诱导作用，此作用有时存在性别差异。前期研究中我们首次发现佐米曲坦能诱导大鼠肝中CYP3A活性且这种作用存在明显的性别差异。本课题拟延续前期工作从基因转入、蛋白质表达和酶活性三个水平深入研究在体内和体外条件下药物对肝细胞色素CYP3A诱导的性别差异机理。体内研究以脑垂体损伤大鼠模型探索佐米曲坦对大鼠血浆中GH的调节作用，以及它对PXR、STAT5b和HNF4α表达的影响，同时利用STAT5b基因敲除小鼠模型研究STAT5b对性别差异性诱导的作用；体外研究采用原代培养肝细胞探索PXR、STAT5b和HNF4α对佐米曲坦诱导CYP3A性别差异的作用，以及在缺乏正常生理环境时佐米曲坦对CYP3A诱导的影响。弄清产生这种诱导作用性别差异的机理，对预测药物或候选药物的药理和毒理作用的性别差异具有重要的意义，同时对临床合理用药有重要的科学意义。