Wnt5a在前列腺癌去势抵抗中的作用和机制研究

Castration resistant prostate cancer (CRPC) is therapeutically challenging for clinicians. Recent studies have reported that Wnt5a may be associated with the occurrence of CRPC. Our previous work also found that the prostate-specific Pten/p53 deficient mice suffered invasive prostate cancer at early stage, in addition, the mice are poorly responsive to castration treatment, and the expression of Wnt5a in the prostate tissues of the mice was noticeably upregulated, indicating Wnt5a may promote the occurrence and progression of CRPC, however, the role of Wnt5a in this process and the underling mechanism are not clear yet. After digging deep into the literature clues, we speculate that Wnt5a may promote development and progression of CRPC by regulating metabolism or transport of cholesterol and subsequent androgen synthesis, and this process may be mediated by the negative regulation of PPAR-γ by Wnt5a. This project will demonstrate the above scientific hypothesis using a series of research approaches, and thereby, provide a solid scientific basis and theoretical basis for the potential value of Wnt5a as a therapeutic target for CRPC.

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺肿瘤临床治疗的难点。近来有个别研究报道Wnt5a与CRPC的发生可能相关，我们在前期工作中也发现，Wnt5a在前列腺特异性Pten/p53基因敲除小鼠所构建的去势抵抗性浸润性前列腺癌模型中的表达显著上调，提示Wnt5a可能促进了CRPC的发生发展，但其详细作用及机制尚不明确。经过对文献线索的深入挖掘，我们推测Wnt5a可能通过调节胆固醇代谢及雄激素合成促进了CRPC的发生发展，这一作用很可能由Wnt5a对PPAR-γ的负性调节作用所介导。本研究将借助一系列研究手段，明确Wnt5a是否通过影响胆固醇的代谢或转运及瘤内雄激素水平而促进了CRPC的发生；并以PPAR-γ为代表，揭示Wnt5a影响胆固醇代谢或转运促进CRPC发生的下游关键分子及通路，从而为Wnt5a作为CRPC治疗靶标的潜在价值提供扎实的科学依据和理论基础。

前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，内分泌治疗是PCa患者最为常用的一线治疗方式，但是约50%的患者会产生耐药复发，临床进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC是前列腺肿瘤临床治疗的难点。.本研究中，我们从临床组织水平、细胞学水平及整体动物水平，借助形态学、细胞生物学及分子生物学的一系列研究手段，明确并揭示了Wnt5a在前列腺癌去势治疗抵抗发生中的作用和潜在机制。研究结果显示，在临床前列腺癌组织样本中，Wnt5a基因呈现拷贝数增加、表达水平增强；小鼠模型中去势抵抗性前列腺癌组织中的Wnt5a表达水平亦显著增高。细胞水平实验结果显示，Wnt5a能够促进激素敏感性的前列腺癌细胞在雄激素剥夺培养条件下的生长和增殖能力，并减弱细胞对雄激素拮抗剂比卡鲁胺的敏感性；在雄激素低敏感性的细胞中敲除Wnt5a的表达后，细胞在雄激素剥夺培养条件下的增殖能力减弱，并能增强细胞对比卡鲁胺的敏感性。进一步研究表明，Wnt5a通过上调细胞内游离胆固醇的含量，增强DHT的生成、减弱DHT的分解代谢或转化，从而增强细胞内雄激素信号通路、促进细胞在雄激素剥夺培养条件下的生长和增殖能力。本项目的完成为Wnt5a作为CRPC治疗靶标的潜在价值提供了较为扎实的科学依据和理论基础。