SENP3在氧化应激下通过p53诱导口腔鳞状细胞癌发生的机制研究

口腔鳞癌是口腔颌面部主要肿瘤。先前的研究表明吸烟、饮酒、嚼槟榔等易诱发口腔鳞癌的发生，这些因素均可引起活性氧（ROS）的过多产生，然而，ROS如何导致口腔鳞癌发生的机理尚未明瞭。我们的预初实验证实氧化应激刺激非肿瘤细胞时SUMO特异蛋白酶SENP3稳定性快速增加，并进而导致重要蛋白p53去SUMO化，免疫组化同时证实SENP3在口腔鳞癌组织中高表达，癌旁组织中低表达。本课题拟通过干预SENP3及ROS水平、p53的SUMO化状态等手段，证明由于ROS增高诱导了SENP3的表达，进而引起p53的去SUMO化及p53活性降低，最终导致口腔鳞癌发生之分子机理。本研究首次考察了蛋白质SUMO化修饰在ROS诱导口腔鳞癌发生中的作用，可为临床部分患者p53基因未发生突变却丧失其抑癌功能，导致口腔鳞癌发生作出新的解释，同时还有助于新的药物开发如采用SENP3特异抑制剂来防治口腔鳞癌的发生奠定研究基础。

口腔鳞癌是口腔颌面部主要肿瘤，迄今为止对口腔鳞癌发生和发展的机制尚未完全明瞭。先前的研究表明吸烟、饮酒、嚼槟榔等易诱发口腔鳞癌的发生，这些因素均可引起活性氧（ROS）的过多产生，ROS是细胞内一种重要的信号分子，可以参与调节细胞的增殖、分化和死亡。细胞内微量的ROS对于细胞的基本生存是必需的，ROS轻度增高会作为一种信号介导细胞的增殖和分化，而当超过一定限度时，它又可能触发细胞死亡。轻度的、持续的氧化应激往往会刺激细胞增殖过度活化，最终导致增殖失控而引发肿瘤发生。近年的一些研究聚焦ROS影响蛋白质翻译后修饰和活性及其与肿瘤发生和发展的关联，但是ROS是否通过影响蛋白质的翻译后修饰从而影响口腔鳞癌的发生却不清楚。先前实验证实氧化应激刺激非肿瘤细胞时SUMO特异蛋白酶SENP3（SENP3）稳定性快速增加，进而导致重要蛋白p53去SUMO化，免疫组化同时证实SENP3在口腔鳞状细胞癌组织中高表达，癌旁组织中低表达。这类ROS调控重要蛋白p53的De-SUMO修饰的例证国内外未见报道，也提示SENP3是氧化还原感应分子，通过改变蛋白质SUMO修饰介导口腔细胞对轻度氧化应激的应答，可能对ROS升高如何诱导口腔鳞癌的发生作出新的解释。本课题通过干预SENP3及ROS水平、p53的SUMO化状态等手段，明确p53是SENP3作用的底物，SENP3在氧化应激下通过对p53的SUMO/De-SUMO修饰影响p53的活性，证明由于p53的De-SUMO化是ROS抑制p53、促进细胞增殖，也就是说，ROS水平的增高诱导SENP3水平的增高，进而引起p53的De-SUMO化，从而引起了p53活性的降低，最终引起了口腔细胞增殖失控，导致口腔鳞癌的发生。本研究首次考察了蛋白质SUMO化修饰在ROS诱导口腔鳞状细胞癌发生中的作用，可为临床部分患者p53基因未发生突变却丧失其抑癌功能，导致口腔鳞状细胞癌发生作出新的解释，同时还有助于新的药物开发如采用SENP3特异抑制剂来防治口腔鳞癌的发生奠定研究基础。本课题主要从三个方面来实施相关实验，体外实验即细胞水平、体内试验即动物实验和临床组织的样本的收集。实验按计划进行，四篇相关论文已发表，目前正在补充动物实验，整理后期相关实验数据。