胰岛素信号通路中DAF-16/FOXO转录因子在调控线虫生殖干细胞衰老中的机理研究

Aging of stem cells is thought to play a critical role in organismal aging. Failure to maintain stem cells over time is associated with conditions such as tissue degeneration and increased susceptibility to tissue damage. The long-term goal of our lab is to understand the molecular mechanisms of stem cell aging. To this end, we use the C. elegans germ line as a model. It combines a well-established genetic model for aging studies with a well-defined, accessible stem cell system (the germline stem cells), providing a unique opportunity to dissect the effects of aging on stem cell dynamics. Our previous studies showed that the number of germline stem cells decreases dramatically over time in C. elegans and that insulin signaling, through its downstream FOXO transcription factor DAF-16, regulates this process. In this study, we plan to further investigate the role of DAF-16/FOXO in regulating germline stem cell aging by identifying relevant daf-16 downstream targets and by studying the function of the relevant targets. Together, experiments proposed here will greatly advance our understanding of the molecular mechanisms that underlie age-related germline stem cell loss in C. elegans, and likely contribute to our knowledge of stem cell aging in general.

干细胞衰老对于个体衰老起着决定性的作用。因此，如果我们能对干细胞的衰老机制有更清晰的认识，进而能够维系衰老干细胞的干性，提高衰老干细胞的再生和修复能力，就能延缓个体衰老，并从根本上治疗多种衰老相关疾病。本实验室以经典的衰老模式动物线虫的生殖干细胞为模型，研究干细胞衰老的分子机制。利用这一模型，我们发现胰岛素信号通路及其下游FOXO转录因子DAF-16在调控干细胞衰老中起关键作用，相关结果已发表在Nature Communications论文中。在本课题中，我们将进一步明确DAF-16/FOXO在这一过程中的作用机制：我们将确定DAF-16/FOXO在这一过程中的效应分子，并明确相关效应分子在调控线虫生殖干细胞衰老中的具体功能。我们希望通过这些研究，发现一些不仅仅适用于线虫或生殖干细胞的，干细胞衰老的共性。这些结果将会为以后的转化医学研究提供理论依据和药物靶点。

干细胞衰老对于个体衰老起着决定性的作用。本实验室以经典的衰老模式动物线虫的生殖干细胞为模型，研究干细胞衰老的分子细胞机制。前期我们发现胰岛素信号通路及其下游FOXO转录因子DAF-16在调控线虫生殖干细胞的衰老中起关键作用，而且DAF-16/FOXO是作用于位于生殖腺近端的体细胞——这些接触生殖干细胞分化后代（配子和受精卵）的细胞中来影响位于生殖腺远端的干细胞。这一现象提示干细胞衰老在器官系统水平受到调控。为了弄清楚这一调控的具体机制，在本项目中，我们建立了从成年线虫中分离出生殖腺近端体细胞的方法，并对不同遗传背景、具有不同水平DAF-16活性的年轻和老年线虫中生殖腺近端体细胞的表达谱进行了分析，发现了一个编码分泌蛋白的基因，其表达在具有高DAF-16活性的老年线虫生殖腺近端体细胞中显著提高，提示它可能是介导生殖腺近端体细胞中DAF-16活性调控生殖干细胞衰老的因子。RNAi实验初步证实该基因在调控线虫生殖干细胞衰老中起关键作用。我们已制备了该基因的报导基因和突变体以明确其调控线虫生殖干细胞衰老的机制。鉴于衰老机制的保守性，类似的机制很有可能也存在于其它物种和其它干细胞体系中。这些结果将会为以后的转化医学研究提供理论依据和药物靶点。