细胞自噬在 HIV gp120 诱导上皮通透性中的作用及分子机制

AIDS is the disease caused by HIV infection. The process of host cell infection by HIV is mainly mediated by HIV envelope protein gp120. The harm of HIV to the host can be reduced to minimum with HIV gp120 as the therapeutic target. Autophagy is one of the most important means to keep the steady state of the cell, and its mutual regulation with HIV is one of the most important directions for the treatment of HIV infection. The role of gp120-induced autophagy in damaging the epithelial barrier is worth studying, however, so far it is still unknown. That the regulation of microtubule stability by HIV gp120-induced autophagy is taken as the breakthrough point of our project. And we propose that gp120-induced autophagy degrades stathmin, a microtubule destabilizer, which impairs cell junction and increases intestinal epithelial permeability. If we finally achieve the end of our research, it is expected to know more about the mechanism of interruption of epithelial barrier by HIV gp120, the more innovated theory about the interaction between autophagy and other cellular structure and function. At the same time, our research will also provide a new perspective for the treatment of HIV/AIDS, which has important theoretical and academic value.

艾滋病是由HIV感染引起的疾病，HIV感染机体的过程主要由包膜蛋白gp120介导。以HIV gp120为艾滋病的治疗靶点，可以将HIV对人体的危害降到最低。细胞自噬是维持细胞稳态的重要手段，它与HIV的相互调控是治疗HIV的重要方向之一。HIV gp120诱导的细胞自噬在HIV病毒突破机体上皮屏障时的特殊作用值得研究，但是截止到目前尚无文献报道。本项目将以“HIV gp120诱导的细胞自噬对微管稳定性的调控”作为切入点，对"HIV gp120通过诱导细胞自噬参与调控stathmin介导的微管稳定性增强以及上皮细胞连接紊乱，进而导致肠上皮屏障损伤"的科学假说进行研究。预期研究结果的成功取得，将加深理解HIV突破上皮屏障的分子机制，创新和丰富细胞自噬与其它细胞结构与功能之间的相互作用的新理论。同时，也为艾滋病的治疗和诊断提供了新的视角及新的药物靶点，具有重要的理论和学术价值。

由于HIV病毒的复杂性与多样性，至今没有一种有效的艾滋病诊断方式可以付诸大规模使用。HIV-1病毒感染主要起始于黏膜上皮表面。HIV-1在性接触后通过生殖器、直肠、口腔黏膜表面传播，这主要与黏膜屏障受损和黏膜通透性增加有关。黏膜上皮细胞通过形成各种细胞连接（例如紧密连接和黏附连接）来维持其功能。明确黏膜系统的渗透性受到HIV影响的机制是治疗艾滋病的首要步骤，但是至今为止，该机制还不明确。HIV-1包膜糖蛋白gp120已被报道可通过破坏细胞连接而损害黏膜屏障完整性，从而导致上皮通透性增加，但潜在的分子机制仍然未被阐明。以gp120为作用靶点，抑制HIV-1病毒进入人体细胞，理论上可以将HIV-1病毒对人体的危害性降到最低，有更好的应用前景。微管细胞骨架在细胞连接的形成和维持中起重要作用。但是，尚不清楚微管是否参与HIV-1诱导的上皮细胞连接的扰动。.申请人课题组针对HIV-1感染人体的分子机制这一难题进行了有益探索。申请人课题组发现微管解聚蛋白stathmin的降解和微管过度稳定介导了Env假型HIV-1病毒对黏膜上皮连接的干扰。stathmin通过自噬途径降解，抑制自噬可以有效消除gp120诱导的上皮细胞连接破坏，这表明自噬是设计有效疫苗以阻断病毒传播的潜在目标。此外，申请人课题组还将蛋白激酶G（PKG）1鉴定为stathmin的激酶，并发现PKG1介导的stathmin丝氨酸63位点磷酸化可通过自噬促进其降解，从而导致微管的过度稳定和细胞连接蛋白复合体的破坏。这是stathmin磷酸化与自噬降解之间联系的首次证明。.本项目揭示了一个先前未被清楚阐明的分子机制，HIV-1通过该机制突破了黏膜屏障以启动感染周期。本项目的发现表明，从药理学角度抑制自噬活性可有效消除gp120诱导的上皮细胞连接破坏。本项目率先揭示的HIV-1感染黏膜上皮的分子机制，可以为设计有效的疫苗和杀微生物剂，从而阻止病毒传播并预防系统性感染和之后的疾病治疗提供希望。我们的这些发现在设计预防HIV-1黏膜传播的有效策略中具有重要意义。