SR-A1介导的巨噬细胞生物学活性改变在炎症性扩张型心肌病中的作用及其机制研究

Inflammatory dilated cardiomyopathy (iDCM) is among the most common causes of noncongenital heart failure in individuals under the age of 40. Myocardial inflammation plays a crucial role in the pathogenesis of cardiomyopathy, in which modulation of macrophage activities is a key pathological process. However, the modulating mechanism of macrophages in myocardium is not fully understood. Class A1 scavenger receptor (SR-A1) is an important pattern recognition receptor implicated in regulation of macrophage activities. We found that SR-A1 protects murine myocardial infraction through regulation of macrophage polarization in previous research, indicating that SR-A1 may participate in the regulation of the myocardial inflammatory microenvironment. Our preliminary research also showed that local macrophage proliferation dominates M2 macrophage during doxorubicin induced murine iDCM and SR-A1 deficiency could enhance the iDCM progression. Thus, we hypothesized that SR-A1 participate in the regulation of iDCM through modulating macrophage proliferation, recruitment and function. In this project, we will investigate the role of SR-A1 in macrophage activities and its impact on dilated cardiomyopathy by means of in vivo and in vitro experiments. The aim of our study is to discover novel endogenous ligand for SR-A1 and elucidate molecular mechanisms underlying macrophage infiltration, proliferation and polarization in myocardial inflammation. This study will be helpful in providing new therapeutic targets for cardiomyopathy diseases.

在炎症性扩张型心肌病（iDCM）中，巨噬细胞通过影响心肌炎症反应发挥关键作用。然而，iDCM中巨噬细胞的来源和调控机制仍不完全清楚。A类清道夫受体（SR-A1）通过调控巨噬细胞的生物学活性，参与多种疾病进程。本课题组前期研究发现，小鼠在盐酸阿霉素的诱导下，组织源性巨噬细胞增殖增多，且以M2型为主；SR-A1-/-小鼠更易产生iDCM的典型病理表现。因此我们认为，SR-A1可能通过调控巨噬细胞的募集、增殖以及极性分化，影响iDCM的进程。本研究拟通过比较野生型与SR-A1-/-小鼠心肌组织中巨噬细胞的来源，募集、增殖和极性分化上的差异，明确SR-A1在iDCM进程中的作用，在此基础上，进一步应用液相色谱-质谱联用，筛选iDCM中SR-A1的特异性配体，明确其调控巨噬细胞功能的具体作用机制。本研究将为寻找iDCM临床治疗的靶点，提高诊治水平提供理论依据。

项目背景：抗肿瘤药物的心肌毒性已成为限制其临床应用的重要因素。在药物（盐酸阿霉素）诱导的扩张性心肌病变(DCM)中，炎症发挥关键作用。然而，DCM中炎症调控的关键节点-巨噬细胞的来源和调控机制仍不完全清楚。A类清道夫受体（SR-A1）通过调控巨噬细胞的生物学活性，参与多种疾病进程。.主要研究内容：研究DCM过程中，巨噬细胞的来源、表型和功能，进一步明确组织巨噬细胞在疾病进程中的增殖机制。.重要结果和关键数据：本课题组研究发现，人和小鼠DCM心脏组织中，炎症水平升高，并伴随巨噬细胞显著增多。进一步通过骨髓移植、异体共生以及谱系示踪等手段，我们发现DCM进程中的巨噬细胞可来源于单核细胞浸润及组织巨噬细胞增殖。其中单核细胞来源的巨噬细胞主要向促炎性巨噬细胞分化，而组织增殖巨噬细胞主要向抗炎修复性分化。通过氯磷酸盐脂质体清除单核细胞来源巨噬细胞后，小鼠DCM明显缓解，心功能恢复。进一步，我们发现SR-A1可以促进组织巨噬细胞的增殖以及向修复型极化，SR-A1全身敲除及巨噬细胞特异性敲除小鼠更易产生DCM的典型病理表现，影响DCM的进程。通过骨髓移植和氯磷酸盐特异性清除组织源性SR-A1后，可导致修复型巨噬细胞增殖极化明显降低，并伴有心功能降低。通过转录组测序，我们还发现SR-A1敲除可引起巨噬细胞增殖相关基因表达水平改变，其中以C-Myc变化最为明显。不仅如此，我们还发现人DCM组织中，SR-A1、C-Myc表达水平明显增高，并与巨噬细胞存在共定位。随后我们在体内外实验通过病毒干扰等方式，明确了DCM中SR-A1介导的巨噬细胞增殖和功能分化依赖于C-Myc，干扰C-Myc后可在野生小鼠上引起明显的心功能改变。.结论和科学意义：DCM进程中，心脏组织中的巨噬细胞可存在单核细胞募集和组织巨噬细胞增殖两种来源，且单核细胞募集的巨噬细胞主要发挥炎症促进型作用，组织巨噬细胞主要发挥修复型作用,组织巨噬细胞增殖和极化可由SR-A1/C-Myc介导,在DCM进程中主要发挥心脏保护作用。因此，我们认为巨噬细胞及其关键调控信号轴SR-A1/C-Myc可以作为未来心脏药物毒性损伤的关键治疗靶点。