UCST/pH双响应型“化疗-光热协同治疗”纳米粒子的制备及其抗乳腺癌干细胞研究

The problems of biosecurity and drug release still limit the chemo-photothermal nano-therapeutics to achieving a further enhanced therapeutic effect on breast cancer and applying in clinic. Based on the weakly acidic environment and the increased temperature in tumor after the photothermal therapy, the UCST - (upper critical solution temperature) and pH-sensitivity copolymer with the light-thermal conversion ability will be synthesized in this study, the controlled release of which can be driven by near-infrared light and tumor microenvironment. Firstly, the poly(ornithine-co-citrulline) copolymer will be synthesized, which will be subsequently modified with hyaluronic acid, bacteriochlorophyll and histidine derivative. On the premise of biosecurity, this copolymer not only possesses UCST- and pH-sensitivity due to the intermolecular hydrogen bond formed from the ureido of citrulline and the imidazole ring of histidine, but also has the light-thermal conversion ability because of the modification of the bacteriochlorophyll. Additionally, after the selective inhibition agent of breast cancer stem cell is encapsulated in the nanoparticles prepared by this copolymer, a novel chemo-photothermal nano-therapeutics will be established, which can simultaneously eliminate the breast cancer cells and the breast cancer stem cells via the chemo-photothermal therapy. Therefore, this study will provide a new strategy to enhance the therapeutic efficiency of the breast cancer and improve the capacity of the controlled drug release of the nano-drug delivery system.

“化疗-光热协同治疗”纳米粒子在生物安全性及药物控释能力方面的不足一直限制其进一步提高乳腺癌治疗效果及进入临床应用的可能性。因此，本项目将利用肿瘤组织的弱酸性环境及光热治疗使肿瘤部位温度升高的特点，合成一种具有光热转化功能的UCST、pH双响应型纳米材料用于化疗-光热协同治疗，从而实现通过近红外激光及肿瘤微环境实时、精确控制药物释放。首先，合成聚（鸟氨酸-瓜氨酸）共聚物，并利用透明质酸、细菌叶绿素及组胺酸衍生物对其进行修饰，进而在具有良好生物安全性的前提下，不仅可通过瓜氨酸脲基形成的分子间氢键及组氨酸咪唑基团的酸敏感性而兼具UCST、pH双响应性，还可利用细菌叶绿素在近红外光谱区的光热转化能力而具有光热升温功能；同时，利用该聚合物制备的纳米载体包载可高效杀伤乳腺癌干细胞的化疗药物，通过化疗-光热协同治疗对乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞进行杀伤，提高乳腺癌治疗效果，并为改善缓控释药技术提供新方法。

乳腺癌是全世界女性中最为常见的恶性肿瘤之一。传统的化疗方式虽然对乳腺癌具有一定的治疗效果，但仍有一部分病人在化疗后会出现复发、转移等现象。乳腺癌干细胞是存在于乳腺癌肿瘤中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，它自我更新的能力是形成不同分化程度乳腺癌细胞及乳腺癌扩大、转移的真正原因。因此，同时并有效地杀伤乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞将会是彻底治愈乳腺癌的关键。本研究分别以鸟氨酸、瓜氨酸或丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基咪唑为单体设计、合成多种具有高临界相转变温度（UCST）、pH响应型聚合物，并将其制备成纳米载体用于同时负载能高效杀伤乳腺癌干细胞的药物与光热剂，在实现利用光热升温精确控制药物释放的同时，通过“化疗-光热协同治疗”对乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞同时杀伤。总之，我们进一步改进了UCST聚合物的性质，扩展了其功能，并为改善纳米缓控释药技术提供了新方法，也为确定新的乳腺癌治疗方法及进一步提高乳腺癌的治疗效果提供理论和实践基础。同时，在本项目的支持下，项目负责人以第一作者或通讯作者身份在ACS Nano，Biomaterials, Theranostics，Bioactive Materials等期刊发表SCI论文8篇；申请国家发明专利2项；培养博士生1名，硕士生4名，其中博士生毕业1人，硕士生毕业2人。