B细胞转录激活因子（Batf）调节Th17参与新月体性肾小球肾炎的机制研究

T细胞所介导的细胞免疫在新月体性肾小球肾炎（CGN）的发生与发展过程中起着至关重要的作用。其他学者及我们的前期研究证实Th17通过直接或间接的作用介导细胞性新月体的形成。但在新月体肾小球肾炎中，Th17细胞如何生成，调节，以及发挥作用，目前机制不明。最新研究证实Batf在调控Th17分化中起重要作用。本课题将在前期研究的基础上，进一步确认Th17细胞在新月体性肾小球肾炎中的分布特点及Th17/Th1细胞的极性变化；探讨Th17的效应分子IL-17在新月体形成过程中直接或间接作用的分子机制；筛选新月体形成过程中影响Th17分化的细胞因子，并观察其对Batf转录及新月体形成的影响，进一步阐明调节Th17分化及功能的信号及分子通路；构建Batf shRNA慢病毒，转染小鼠T细胞，初步探讨减轻或逆转新月体性肾小球肾炎的有效干预和治疗手段。

细胞免疫在新月体肾炎的发生与发展中起着至关重要的作用，Th细胞的活化通过直接和间接的作用促进新月体的形成，阐明肾脏内Th细胞分化及增殖的调节机制，将有助于寻找治疗新月体肾炎有效的治疗靶点，为临床研究提供理论基础。本项目在前期发现Th17细胞可能参与新月体肾炎的基础上，构建小鼠新月体肾炎模型，检测Batf对小鼠新月体肾炎中Th17分化及浸润的影响，并通过构建Batf ShRNA靶向干预Th17分化，观察对肾脏病理损害的影响。结果发现（1）IL-17可促进肾脏系膜细胞高表达趋化因子MCP-1, CXCL-1；（2）新月体肾炎小鼠肾脏中Th17细胞的比例明显升高；系膜细胞培养上清中（3）Batf ShRNA转染CD4+T细胞后，可有效抑制Th17分化，并抑制IL-21、IL-22、ROR-γmRNA的表达；（4）转染Batf shRNA后，模型组肾脏中Th17的浸润明显减少，伴随肾小球中新月体的形成减少，肾脏的病理损害减轻。（5）在Th17比例升高的同时，我们发现Th1的浸润比例亦增高，腹腔注射抗p40抗体，可明显减少肾脏中Th1及Th17的比例。（6）腹腔注射抗p40抗体可明显减少新月体肾炎模型中肾脏功能（血Cr及蛋白尿定量）的损害，肾脏新月体形成的减少，免疫复合物沉积减少，系统免疫反应减轻。本研究进一步丰富了对新月体肾炎的Th细胞分化、功能及调节的机制认识，为临床治疗新月体肾炎提供新的策略，也为后续研究奠定了基础。