二肽基肽酶-4/整合素 β1轴介导内皮间质转型在糖尿病血管损伤后内膜新生中的作用及机制

Endothelial dysfunction is the important factor to initial and continue influence or exacerbate the diabetic vascular complications. The occurrence and development of intimal hyperplasia neointimal growth after vascular injury come from the specific differentiation and migration of vascular smooth muscle cell. EndMT has an important role during the neointimal growth. We have found that the interaction of DPP-4 and integrin β1 mediate the progress of EndMT. We also found the higher DPP-4 expression in the rat model of carotid artery injury when compared to no-injury rat. We hypothesis that DPP-4/integrin β1 axis mediates neointimal growth after diabetic vascular injury via EndMT. In our research, we perform the diabetic carotid artery injury rat model, we also make specific endothelial cell transgenic mice which crossed with DPP-4 or integrin β1 knockout mice to analysis the role of DPP-4, integrin β1 and EndMT in neointimal growth after diabetic vascular injury, and the trace of endothelial cell during EndMT. Our finding will provide new ideas and target in clinical treatment of diabetic vascular disease.

内皮功能障碍是糖尿病血管并发症发生的始动环节也是其进展乃至恶化的重要因素，血管损伤后内膜增生的发生和发展都是血管平滑肌细胞特异性分化和迁移的结果。在血管损伤后内膜新生过程中，TGFβ介导的EndMT有着重要作用。本课题组已经证实内皮细胞转化中，DPP-4及integrin β1相互作用且调控着EndMT的过程。而我们前期的预实验也发现与未损伤大鼠对照，大鼠颈动脉损伤模型中DPP-4强表达。因此我们推测DPP-4/integrin β1轴通过介导内皮间质转型来调节糖尿病血管损伤后内膜新生。我们拟采用糖尿病大鼠颈动脉损伤模型，构建内皮特异性DPP-4或integrin β1基因敲除小鼠及利用平滑肌细胞和内皮细胞，应用siRNA体内外转染、基因、免疫共沉淀等技术，从整体-血管-细胞层次探讨DPP-4/integrin β1在EndMT及内膜新生中的作用，以及EndMT过程中内皮细胞的转归。

内皮功能障碍是糖尿病血管并发症发生的始动环节也是其进展乃至恶化的重要因素，血管损伤后内膜增生的发生和发展都是血管平滑肌细胞特异性分化和迁移的结果。在血管损伤后内膜新生过程中，TGFβ介导的EndMT有着重要作用。本课题组已经证实内皮细胞转化中，DPP-4及integrin β1相互作用且调控着EndMT的过程。而我们前期的预实验也发现与未损伤大鼠对照，大鼠颈动脉损伤模型中DPP-4强表达。因此我们推测DPP-4/integrin β1轴通过介导内皮间质转型来调节糖尿病血管损伤后内膜新生。本项目采用糖尿病大鼠颈动脉损伤模型，构建内皮特异性DPP-4或integrin β1基因敲除小鼠及利用平滑肌细胞和内皮细胞，应用siRNA体内外转染、基因、免疫共沉淀等技术，从整体-血管-细胞层次探讨DPP-4/integrin β1在EndMT及内膜新生中的作用，以及EndMT过程中内皮细胞的转归。研究证明与正常相比，糖尿病颈动脉损伤组内膜中DPP-4及integrin β1均高表达，无论上调DPP-4及integrin β1均导致内膜增生明显，同时CD31表达下降，FSP-1表达下降，表示内膜内皮细胞间质转化。转基因小鼠证实DPP-4及integrin β1的敲除减少内膜新生，降低了内皮细胞间质转化。而细胞实验证实这一转化是通过TGFβ/VEGF信号通路调节。这一发现为临床上糖尿病血管病变治疗提供有力的理论依据及开拓新的有效的治疗方法。