氧化低密度脂蛋白通过其新型受体LOX-1引起树突状细胞活化和成熟进而参与动脉粥样硬化形成的研究

Dendritic cells (DCs) are the most potent professional antigen presenting cells that are able to induce and regulate immune responses. Previous work of our group suggested that oxidized low density lipoprotein (OxLDL) could promote atherosclerosis through the immune response induced by DCs. But the mechanism remains unclear. In this study we want to test the hypothesis that the OxLDL-induced activation and immune maturation of DCs in the process of atherosclerosis might partly be mediated by LOX-1, a novel lectin-like receptor for OxLDL. Through inducing LOX-1 gene silencing in vitro and in vivo, we will investigate the changes of OxLDL-induced activation and immune maturation of DCs and the atherosclerotic lesion formation. The study would clarify the role of LOX-1 in OxLDL-induced activation and immune maturation of DCs in the process of atherosclerosis, and also likely provide a new potential therapeutic target for the treatment of atherosclerosis.

树突状细胞（DCs）是体内功能最强大的专职抗原递呈细胞，介导并调节体内免疫反应。我们以前的研究发现DCs介导的免疫反应参与了氧化低密度脂蛋白（OxLDL）导致的动脉粥样硬化的发生发展，而其中参与的主要受体及其机制目前仍不清楚。LOX-1作为一种新型的OxLDL受体，目前认为其在DCs递呈脂质和抗原过程中起重要作用。为进一步明确OxLDL活化DCs的具体机制，本课题拟采用LOX-1基因沉默的方法，分别在体外和体内实验两个方面，观察LOX-1水平的变化对OxLDL诱导的DCs活化和免疫成熟以及动脉粥样硬化斑块形成的影响，以阐明LOX-1在DCs参与动脉粥样硬化炎症免疫反应中的作用及机制，从而为动脉粥样硬化的研究及防治提供新视角和新靶点。

树突状细胞（DCs）介导的炎症免疫反应参与动脉粥样硬化的发生发展，但具体机制不清。本研究探讨了氧化低密度脂蛋白（OxLDL）和血管紧张素II（AngII）两种危险因素对人单核细胞源DCs免疫功能的影响，并探讨了新型的OxLDL受体LOX-1在其中的作用机制。结果发现OxLDL和Ang II均可浓度依赖性活化DCs，促进其免疫成熟，表现在其细胞表面成熟标志的表达增加，分泌多种细胞因子增加，使DCs活化T细胞的能力增加，从而使其介导的免疫反应增强。而且OxLDL可以促进DCs自分泌AngII，AngII可促进DCs对OxLDL的摄取，提供了RAS活化与血脂异常之间联系的新证据。进一步的研究发现OxLDL活化DCs是通过多个途径实现的，例如MAPK和NF-κB途径。为探讨LOX-1在DCs活化中的作用，我们首先用OxLDL刺激DCs，发现OxLDL确实可以呈浓度依赖性增加LOX-1的表达。再采用RNA干扰的方法，转染siRNA LOX-1至DCs，再加入OxLDL刺激，发现siRNA LOX-1可以显著降低LOX-1的蛋白表达，伴随出现p-p38和p-p105表达均明显下降，提示MAPK和NF-κB途径被抑制。另外，IL-6、TNF-α和INF-γ等多种细胞因子表达下降，提示DCs免疫功能受到抑制。因此本研究从正反两方面证实了LOX-1在OxLDL活化DCs中的重要作用，从而为动脉粥样硬化的研究及防治提供新视角和新靶点。