脑卒中后切应力变化介导血管内皮eNO/PGs失衡损害脑血流自动调节

We demonstrated impaired cerebral autoregulation (CA) may lead to severe stroke and external counterpulsation can improve the prognosis of stroke patients by increasing cerebral blood flow. However, the exact mechanism that CA change in stroke is still unclear. Ischemic stroke leads to regional decreased blood flow perfusion and low vascular shear stress. Shear stress, acting through endothelial nitric oxide (eNO) / cGMP positive and prostaglandins (PGs) / TP receptor negative regulation system, regulates endothelial function. Decreased shear stress in stroke patients may cause endothelial dysfunction. Previous studies show that CA is regulated by endothelial function. Thus, we propose a new mechanism of how CA dysfunction effecting on stroke progression: lower shear stress inhibits endothelium-dependent vasodilation and up-regulates CA lower limit, which may reduce brain blood flow perfusion, especially within penumbra area. The proposed project intends to prove the above mechanism by performing experiments in clinical trial, animal experiment and blood vessels vitro stress system. We aim to demonstrate that lower blood flow perfusion and lower shear stress after ischemic stroke could impair CA by mediating the vascular endothelial eNO / PGs imbalance. This project will elucidate the role and mechanism of decreased post-stroke shear stress in regulation of CA, to provide more adequate scientific basis to establish shear stress intervention and endothelial function as a new target for stroke treatment.

我们已经证明了缺血性脑卒中急性期脑血流自动调节能力（CA）下降加重病情，体外反博通过增加脑血流速度改善脑卒中预后。然而，脑卒中后CA下降的确切机制尚不清楚。脑卒中伴随局部血流动力学障碍和切应力降低。血流切应力通过内皮型一氧化氮（eNO）/cGMP正性及前列腺素（PGs）/TP受体负性调控系统共同调节内皮功能，其降低引起内皮功能障碍。已有的研究显示，CA受内皮功能调控。由此，我们提出脑卒中后CA下降并致病情进展的新机制，即卒中后血流切应力降低抑制内皮依赖性血管舒张功能，使血流自动调节下限上移，降低半暗带脑组织灌注量。本项目拟进一步采用临床试验、动物模型及血管体外应力系统等方法，旨在获得脑卒中后切应力变化介导内皮eNO/PGs失衡损害CA的可靠证据。本项目将阐明脑卒中后血流切应力减小对促卒中进展的CA下降的调控作用和机制，为确立切应力干预作为脑卒中治疗新靶点提供更充分的科学依据。

本课题拟探讨缺血性脑卒中脑血流自动调节的内在机制，为确立体外反博、血压调控或其他干预手段用于缺血性脑卒中临床治疗提供研究基础。本项目有临床研究和动物实验两个部分，课题开展基本上按照研究计划执行：临床部分：①本课题连续性收集急性脑卒中患者，通过连续性动态血压和脑血流速度监测，评估每位患者的脑血流自动调节功能，并比较不同类型发病机制的脑梗塞的脑血流自动调节功能有无不同。②在此基础上，对患者进行体外反博治疗干预，通过监测治疗过程中的连续血压和大脑中动脉血流速度，我们发现体外反搏在增加缺血性脑卒中患者的血压和脑血流速度的同时能够降低血压变异性。动物实验：根据研究计划书我们预期采用比格犬开展高血压和脑缺血的模型，课题开始后在尝试使用大鼠的双肾双夹模型的高血压脑缺血模型时遇到了一些技术上和实验环境上的难题。我们改变研究方案成功建立大鼠模型，将按照研究计划测定不同血压水平的血管反应性和内皮功能。本项目从临床试验和动物实验两方面探讨缺血性脑卒中后脑血流自动调节能力，结果显示：临床试验 ①急性缺血性脑卒中后脑血流自动调节能力下降，不同脑卒中类型患者的损伤程度有所不同，会影响患者的临床结果；②颈部彩色超声技术检测发现在急性脑卒中患者，侧枝循环的代偿有助于代偿缺血区域的灌注，改善患者的预后；③体外反博作为非创伤性的血压和脑血流干预手段，有助于改善缺血性脑卒中患者的血压变异性和脑血流灌注。本研究为更清楚地理解缺血性脑卒中的发病机理，并为确立体外反博、血压调控等干预手段作为其治疗新靶点提供更充分的科学依据。动物实验经过一系列的药物干预和血管测试，研究结果显示，替米沙坦能改善高血压大鼠脑动脉的收缩及舒张功能，可能作用机制为替米沙坦通过激活PPAR-γ从而达到的对血管内皮的保护功能。