基于磁性葡聚糖纳米水凝胶的双功能药物载体的构建及其性能研究

Multifunctional drug delivery systerms (DDS) that incorporate therapeutic agents, molecular targeting and imaging capabilities into a single nanoplatform have gained considerable attention in recent years. As one of the most promising DDS, magnetic hydrogel nanoparticles based on natural polymer have shown significant potential owning to their excellent biocompatibility, magnetic targeting ability and fuctions as magnetic resonance imaging (MRI) contrast agent. In this project, we aim to develop a series of magnetic hydrogel nanoparticles based on dextran and superparamagnetic iron oxide nanoparticle, and their functions as drug carriers and MRI contrast agent will be evaluated. In order to prepare hydrogel nanoparticles, dextran will be chemically modified, and then crosslinked in an inverse miniemulsion system. Parameters which can dramatically influence the physical and chemical properties of the resulted hydrogel nanoparticles, including crosslinking degree, molecular structure of the crosslinker, surfactants, will be optimized. Furthermore, paramagnetic iron oxide nanocrystals will be introduced into the networks of hydrogel particles via three different methods: physical doping, in situ coprecipitation, and using modified iron oxide nanoparticle as crosslinker. We seek to detemine and delineate the physical and chemical properties of the novel magnetic hydrogel nanocomposite and develop a nanoplatform as drug carrier and MRI contrast agent. If successful, the proof-of-concept will lead to a promising dual-functional DDS for biomedical applications.

设计和构建具有靶向及成像多功能的药物载体系统是目前药物控释领域的发展趋势，磁性葡聚糖纳米水凝胶作为载药材料具有优良的生物安全性、磁靶向性及磁共振成像功能，但目前对其制备方法及性能评价的研究报道较少。本项目拟以氧化铁纳米粒子为磁性组分，通过反相微乳液法构建磁性葡聚糖纳米水凝胶作为双功能药物载体材料：1）对交联反应条件、交联剂结构、构成微乳液的表面活性剂种类进行筛选，探索适用于制备葡聚糖纳米水凝胶的反相微乳液体系，制备形貌、粒径均匀可控的葡聚糖纳米水凝胶；2）将氧化铁纳米粒子通过原位生成及作为交联剂的方法引入葡聚糖纳米水凝胶的网络结构中，并与常用的物理掺杂方法进行对比，构建具有优良磁学性能的磁性复合纳米水凝胶；3）对该磁性葡聚糖纳米水凝胶作为双功能药物载体的体外载药及释放行为、磁共振成像效果进行初步研究。本项目的实施将获得一类基于磁性水凝胶微球的药物载体，并为其体外载药及成像性能提供理论依据。

水凝胶具有独特的软湿性能及优良的生物相容性，作为载体材料在生物医药领域具有广泛应用。其中，刺激敏感型水凝胶能在环境刺激因素（如pH值、温度、氧化还原条件等）作用下发生溶胀、降解行为及化学结构变化，在药物控释领域具有独特的应用优势。本项目以天然多糖（葡聚糖）为材料基础，以非离子表面活性剂乳化形成的油包水（W/O）型反相微乳液为微反应器制备了一系列分子结构中含有席夫碱（Schiff base）键的葡聚糖水凝胶微球；通过对微乳液交联反应条件（包括乳化方式，乳化剂配比、浓度，水/油相比例等）进行探索，获得了一种基于W/O反相微乳液交联技术的多糖水凝胶微球的有效制备方法。该葡聚糖水凝胶微球作为载体材料可以通过物理包埋或共价连接对药物模型（如：氨基荧光素及阿霉素）进行有效装载，体外降解及释放行为研究表明药物模型在低pH环境下具有更快的释放速率，且药物累计释放量随环境pH降低显著增大，其释放行为具有显著的低pH敏感性。体外细胞实验表明该葡聚糖水凝胶微球能对肿瘤细胞进行有效标记。本项目进一步采用物理掺杂在该葡聚糖水凝胶的网络结构中引入水溶性超顺磁性氧化铁纳米晶体（Fe3O4）制备了一类磁性葡聚糖复合水凝胶，该磁性水凝胶材料具有与Fe3O4纳米晶体类似的超顺磁性能，且作为磁共振造影剂具有较高的横向弛豫效能；初步实验表明该磁性葡聚糖水凝胶微球作为载体可有效装载5-氨基荧光素，且其体外释放行为同时具有pH及磁场敏感性。值得注意的是，本项目中构建的葡聚糖水凝胶微球分子结构中含有游离醛基，可以作为活性反应基团对其进行功能配体修饰，获得一类基于多糖水凝胶微球的多功能纳米药物载体材料。以上研究结果表明本项目构建的葡聚糖水凝胶微球有望作为一类具有磁共振成像功能的载体材料，实现装载药物的刺激响应释放。