解析CD4 T细胞miR-30a/30d及其靶基因SCOS3在关节炎症中的作用机制

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune diseases characterized by chronic inflammation, joint erosion and destruction. The excessive proliferation and differentiation of autoreactive CD4 T cells is one of the key features in RA pathogenesis. Previously by systems biology analysis and further experimental validation, for the first time we found that the miR-30a/-30d expression was markedly increased in CD4 T cells in RA patients. The expression of miR-30a/-30d was correlated to the levels IL-17 and IL-6 in CD4 T cells from RA patients. SOCS3 is a novel direct target for miR-30a and miR -30d. To better understand the molecular mechanisms of miR-30a/-30d contributed to RA pathogenesis, we aim to further study 1) Role of miR-30a/-30d in regulation of JAK2-STAT3 pathway signaling in CD4 T cells. 2) Role of miR-30a/-30d in Th17 cell differentiation. 3) Finally, by generating CD4 T cell miR-30a/-30d conditional knock-out mice, we will be able to show the direct evidence of miR-30a/-30d contributing to RA susceptibility and severity. Our study may provide new clue in understanding of RA pathogenesis and novel target for RA treatment.

类风湿关节炎（RA）是以慢性关节炎症和骨破坏为特征的自身免疫性疾病。RA患者免疫反应异常的主要特征之一为自身反应性CD4 T细胞的过度增殖和异常分化。课题组前期通过系统生物学分析和验证，首次发现miR-30a/-30d在RA患者CD4 T细胞中表达明显增高；miR-30a/-30d与IL-17和IL-6等炎性因子的表达水平呈正相关；miR-30a/-30d可直接调控SOCS3。在此研究基础上，我们拟进一步探讨：1）CD4 T细胞miR-30a/-30d异常表达是否通过SOCS3，进而调控JAK2/STAT3信号通路的活化；2）miR-30a/-30d是否参与Th17细胞的分化；3）最后通过鼠CD4 T细胞miR-30a/-30d条件性敲除，研究鼠关节炎的发病和改善情况及可能作用机制。通过本课题研究, 将为解析RA致病机制提供新思路，也可能为RA治疗提供新的干预靶点。在国内外均为创新性研究。

类风湿关节炎（RA）是以慢性关节炎症和骨破坏为特征的自身免疫性疾病。RA患者免疫反应异常的主要特征之一为自身反应性CD4阳性 T细胞的过度增殖和异常分化。课题组前期通过系统生物学分析和验证，首次发现miR-30a/-30d在RA患者CD4 T细胞中表达明显增高；miR-30a/-30d与IL-17和IL-6等炎性因子的表达水平呈正相关；miR-30a/-30d可直接调控SOCS3。在此研究基础上，我们拟进一步探讨：1）CD4 T细胞miR-30a/-30d异常表达是否通过SOCS3，进而调控JAK2/STAT3信号通路的活化；2）miR-30a/-30d是否参与Th17细胞的分化；3）最后通过鼠CD4 T细胞miR-30a/-30d条件性敲除，研究鼠关节炎的发病和改善情况及可能作用机制。通过本课题研究, 将为解析RA致病机制提供新思路，也可能为RA治疗提供新的干预靶点。在国内外均为创新性研究。通过四年的研究，课题组进一步发现：1) miR-30a/-30d在促炎细胞因子IL-6或IFNγ的刺激作用下，可促进STAT3磷酸化，对SOCS3/JAK2/STAT3信号通路具有调控功能；2) miR-30a可促进RA患者初始 CD4 + T细胞向Th1/Th17细胞分化；3) CIA小鼠miR-30a的功能抑制，可缓解小鼠关节炎症。.截止目前，受本项目资助，已发表SCI论文3篇，其中1篇发表于风湿病领域权威杂志Annals of the Rheumatic Diseases, IF: 16.102）；在投论文1篇（详见 “主要研究结果”）。专利申请1项（实审中）。依托本项目研究，课题负责人获得中华医学科技奖一项（二等奖，第三完成人）和《北京市自然科学基金"十二五"期间优秀基础研究成果汇编》优秀成果奖一项。作为副导师，协助培养博士研究生2名；作为导师，培养硕士研究生2名；参加国际学术交流6次，国内学术交流4次，美国风湿病学会年会壁报展示1次，国际狼疮大会壁报展示1次。