海马记忆获取及早期巩固机制的环路层次研究

The hippocampus is a critical brain region for memory acquisition, initial storage, and the subsequent process of memory consolidation. The neural mechanism for hippocampus-dependent memory function has been heavily studies with respect to the molecular and cellular substrates. However, as a neural circuit mechanism, the distribution of memory representation and the corresponding neural plasticity in relevant neurons remain largely unknown. An open question is what kind of neuronal plasticity is induced in a specific subset of hippocampal neurons during difference phases of memory storage. We propose to employ in vivo and in vitro patch-clamp recordings, along with behavioral and molecular approaches, to address these circuit-level questions. The following studies will be included: the neural mechanism underlying hippocampal memory acquisition and distribution in CA1 pyramidal cells; neuronal plasticity induced in the CA1 pyramidal cell that is involved in memory representation and the specific dendritic location of this plasticity; the contribution of hippocampal CA1 to the consolidation of initial memory consolidation and the underlying mechanism. The aim of this work is to further clarify the hippocampal mechanism of learning and memory as well as related memory deficits.

海马是记忆在线获取、早期存储及巩固的关键脑区。在分子及细胞水平,对海马记忆的神经机制进行了大量的研究，代表性发现为突触可塑性的诱导及表达机制。然而，在神经环路水平，对记忆在海马神经元的分布、存储所依赖的可塑性机制尚不明了；目前还不清楚在记忆发生的不同时间段、在海马环路的哪些特定神经元、发生了何种特异性的细胞及突触修饰。本项目拟主要应用在体、离体膜片钳记录手段、结合动物行为学和分子生物学方法，基于神经环路水平研究：联合型记忆在海马CA1神经元获取及分布的神经机制；与记忆存储相关CA1神经元所发生的可塑性修饰及受修饰的树突位置；海马CA1对早期记忆巩固的主动作用及可能的机制。项目研究宗旨在于促进对海马记忆机制及记忆功能障碍的全面理解。

海马是学习记忆的关键脑区，负责记忆的在线获取和早期存储。海马记忆功能的基础为学习过程所诱发的海马神经元突触可塑性，用以存储所需记忆的环境信息。目前，人们对于突触可塑性的分子及细胞机制有了大量的研究和认识，并明确了海马记忆所依赖的、与突触可塑性密切相关的诸多分子机制。然而，学习记忆在海马环路所诱发突触可塑性的具体情况还不够明确。项目的研究主要采用在体动物膜片钳记录手段，结合动物行为学和转基因模式动物，探讨了海马CA1神经元获取联合型记忆的突触可塑性，所开展并报道的主要研究发现如下：在课题组已掌握的、在麻醉动物上开展膜片钳记录的基础上，进一步建立了在清醒、头部固定小鼠上开展膜片钳记录的手段；通过观察视觉刺激在海马CA1神经元诱发的突触活动及潜在机制，发现了一个基于沉默型突触的海马CA1感觉信息处理的机制；在动物完成联合型恐惧学习之后，通过观察所记忆刺激在海马CA1神经元诱发的突触活动，发现了一个基于CA1沉默型突触去沉默化过程的联合型记忆获取和存储机制；在动物完成联合型学习之后，采用在体双膜片钳记录手段，发现海马CA1神经元突触活动的同步性发生显著增强，且这一增强仅发生在早期记忆存储和巩固的阶段；采用离体全海马标本，鉴定了CA1神经元震荡活动对GABA能中间神经元活动的依赖性、以及对电突触的依赖性。项目的研究为进一步理解海马记忆存储的突触可塑性机制提供新的发现。