小GTP酶Arl6对原纤毛内Shh信号转导的调控机制及抑癌作用研究

Sonic Hedgehog（Shh）信号通路与肿瘤发生关系密切。原纤毛就如同Shh信号通路的心脏，Smo和Gli之间的Shh信号转导必须依赖原纤毛结构和纤毛内转运，但生理机制不详。近年来研究表明，Ras超家族小GTP酶参与Shh通路成员原纤毛内运动和蛋白修饰。本课题组前期研究在阐明Smo下游依赖原纤毛的信号转导基础上，发现小GTP酶Arl6在通路中可能发挥抑制子作用。本研究旨在阐明Arl6对原纤毛内Hedgehog信号转导的调控机制，探讨Arl6对Shh通路相关肿瘤潜在的抑癌作用，为临床肿瘤学提供新的理论支持和诊疗思路。本研究包含3个方面：1）研究Arl6对Shh通路活性的影响及潜在的调控靶点；2）阐明Arl6对Shh成员原纤毛内转运的调控机制；3）探求Arl6对受Shh调控的髓母细胞癌生长的调节和生理意义。

Sonic Hedgehog（Shh）信号通路与肿瘤发生关系密切,而原纤毛就如同Shh信号通路的心脏，Smo和Gli之间的Shh信号转导必须依赖原纤毛结构和纤毛内转运。近年来研究表明，Ras超家族小GTP酶参与原纤毛生成和纤毛内的物质转运。本研究发现，与GTP结合的具有活性的小GTP酶Arl6可以大量聚集在原纤毛的基底部，而Arl6的缺失会严重影响胚胎成纤维细胞原纤毛的生成，进而抑制Shh通路的正常活化。在正常肌分化进程中，原纤毛和Arl6在分化早期高表达，随后动态消失。但是在原纤毛生长失调的横纹肌肉瘤中，Arl6和Gli1转录异常活跃。敲低Arl6可以通过抑制纤毛生长遏制横纹肌肉瘤的发展。该研究发现，为治疗原纤毛失调肿瘤提供了新的思路。