Tfh细胞调节自身抗体形成在溃疡性结肠炎体液免疫应答中的作用

溃疡性结肠炎属于自身免疫性疾病，自身抗体的形成是UC诊断、治疗、判断病情及预后重要指标，但目前对自身抗体形成的关键机制还缺乏了解，尚未找到合适的干预靶点。Tfh细胞是近期确定的一类新的Th细胞亚群，是刺激B细胞增殖、 分化，促进抗体亲和力成熟、类别转换的关键辅助性T细胞。研究发现一些自身免疫性疾病中存在Tfh细胞异常，并与自身抗体形成有关。UC中是否存在Tfh细胞异常引起的高亲和力自身抗体的形成增加呢？目前国内外尚无相关研究，我们将以模拟UC体液免疫应答的动物模型为对象，开展体内、体外实验，研究UC自身抗体形成中Tfh细胞的改变，结合自身抗体滴度、亲和力及类别转换探讨Tfh细胞在UC自身抗体形成中的作用，同时寻找可能的干预靶点。

滤泡辅助性T细胞（Tfh）是近年来新确定的一类真正辅助B细胞产生抗体的T细胞亚群，其刺激B细胞增殖、 分化，促进抗体亲和力成熟、类别转换。研究发现Tfh细胞参与多种自身免疫性疾病的发生，深入研究Tfh的致病机理及从中探索可能的治疗靶点成为近年来自身免疫性疾病研究的热点和难点。我们针对Tfh细胞及自身抗体在溃疡性结肠炎发病中的作用进行了深入研究。首先我们用DSS诱导的结肠炎小鼠模型模拟人类UC发病过程，发现在DSS结肠炎模型中，Tfh细胞主要位于肠系膜淋巴结的生发中心中，并且相对于非结肠炎小鼠其数量明显增多，浆细胞数量及自身抗体也明显增多，具有明显的统计学差异。由于肠道特殊的微环境，在肠道同时存在T细胞依赖的抗体形成（即Tfh细胞途径）和T细胞非依赖的抗体形成（BAFF因子诱导），为了更全面了解UC的体液免疫状态，我们进行了BAFF因子研究方面的工作，证实在UC中存在BAFF因子及其受体的改变，并且与疾病的严重程度相关，提示BAFF因子参与UC的发病，至此我们针对UC发病中体液免疫的作用有了比较全面的探究。为了研究针对体液免疫的治疗靶点，我们探索了多种可能的干预手段，首次发现混合益生菌VSL#3能够通过下调Tfh的表达明显改善DSS结肠炎小鼠的肠道炎症状态，为益生菌治疗溃疡性结肠炎提供了更有力的说服力。在完成上述工作的同时我们也进行了UC固有免疫发面的研究，首次发现维甲酸受体在IBD发病中下调，全反式维甲酸可以通过上调维甲酸受体改善肠道炎症状态。总之，我们的研究首次全面研究了了UC体液免疫异常的机制，发现了Tfh细胞和BAFF因子在UC发病中的重要作用及混合益生菌对体液免疫的调节作用，同时通过维甲酸受体进一步证实了维甲酸对UC的治疗作用。