慢性炎性疼痛的突触"发育"机制

个体出生后的早期，突触大量表达"包含NR2B亚基的NMDA受体"（简称NR2B）；而随着突触的发育，"包含NR2A亚基的NMDA受体"（简称NR2A）会不断进入突触、并替代NR2B。这种NMDA受体的亚基转换，影响着突触成熟、突触可塑性以及学习记忆等过程，被认为是突触发育的关键性事件。在脊髓背角，NR2B在突触中的大量表达，也是组织损伤早期炎性疼痛形成的关键步骤。但申请者的预实验，深入追踪NMDA受体的长时程变化，意外发现：到炎性疼痛后期，NR2A又会不断向突触输送、以替代NR2B，完成一次病理状态下的亚基转换，提示：组织损伤也会"借用"突触的发育机制，持续慢性疼痛状态。基于此，申请者假设： NR2A向突触输送、以替代NR2B，参与炎性疼痛的后期维持。本项目的目标，在于深入研究脊髓NMDA受体亚基转换的分子机制及其与后期炎性疼痛的关系；深入探讨阻断NR2A的突触输送对后期炎性疼痛的抑制作用

个体出生后的早期，突触大量表达“包含GluN2B亚基的NMDA受体”（简称GluN2B）；随着突触的发育，“包含GluN2A亚基的NMDA受体”（简称GluN2A）不断进入突触，并替代GluN2B。这种NMDA受体的亚基重构深刻影响着突触成熟、突触可塑性和学习记忆等过程。本项目以CFA（Complete Freund’s Adjuvant）炎性动物为模型，观察了在慢性炎性疼痛的不同“发育” 阶段，脊髓背角GluN2B和GluN2A突触表达的动态变化以及早期兴奋性突触传递的变化。结果证实：在慢性炎性疼痛的“发育”过程中，也“重现”这种与突触发育及其相似的NMDA受体的亚基重构现象。在外周组织损伤早期，脊髓背角神经元中GluN2B大量进入突触，参与了痛觉超敏的形成和早期维持。特异性抑制GluN2B受体可有效缓解早期疼痛症状。而随着慢性炎性疼痛的不断“发育”，大量GluN2A逐渐进入突触，并替代GluN2B，从而在疼痛的后期维持中发挥主导作用。因此，抑制GluN2B受体不再有效缓解晚期疼痛症状。进一步的研究发现，在炎性疼痛早期，SAP102对GluN2B受体突触输送发挥重要作用，SAP102的SH3功能域的模拟多肽可显著降低炎性动物的NMDAR-EPSCs幅值。而在慢性炎性疼痛晚期，在NR2A突触表达逐渐升高的同时，PSD-95的合成也同步升高，提示了在疼痛晚期PSD-95携带GluN2A受体进入突触，实现GluN2A受体对突触GluN2B受体的替代，从而参与了慢性炎性疼痛的后期维持。本项目取得的这些成果不仅丰富了慢性炎性疼痛的中枢机制，而且可为慢性病理性疼痛不同阶段治疗方略的选择提供理论指导。在本项目的支持下，取得的部分结果发表SCI论文(影响因子6.1)1篇，培养硕士研究生3名。