钩吻素子抗慢性炎性疼痛作用与脊髓TSPO及其介导疼痛调控的关联机制研究

防治慢性炎性疼痛新型药物以及新的药物作用靶标与途径亟待研究。脊髓神经胶质细胞内TSPO有望成为治疗慢性炎性疼痛药物新的作用靶标。我们前期工作提示钩吻素子具有抗慢性炎性疼痛作用，并且可能与脊髓中TSPO有关。本项目在明确钩吻素子抗慢性炎性疼痛作用的基础上，首先从TSPO亲和力与激动效应、表达与分布层面，探索钩吻素子抗慢性炎性疼痛作用与脊髓背角细胞尤其胶质细胞内TSPO的关联机制，探求其作用靶标；进而从神经活性甾体生成及其合成关键酶角度，探讨其作用与脊髓背角TSPO调控3α,5α-四氢孕酮等合成的关联规律；最后采用行为药理学、电生理学手段，分析其作用与脊髓背角TSPO以及3α,5α-四氢孕酮调控GABA-A受体激动作用的关系，以阐释钩吻素子抗慢性炎性疼痛作用的脊髓分子机制，明确关键效应分子及分子通路，为防治慢性炎性疼痛的新药研发提供新的药物作用靶标与途径，并有助于深化理解慢性炎性疼痛的中枢机制

防治慢性炎性疼痛新型药物以及新的药物作用靶标与途径亟待研究。脊髓神经胶质细胞内TSPO有望成为治疗慢性炎性疼痛药物新的作用靶标。我们前期工作提示钩吻素子可能具有抗慢性炎性疼痛作用。本项目在小鼠福尔马林模型、大鼠术后疼痛模型、小鼠佐剂性关节炎模型和大鼠Ⅱ型胶原诱导性关节炎模型上，首次观察到钩吻素子具有显著的抗慢性炎性疼痛作用，有效剂量远低于LD50，治疗指数高，提出钩吻素子具有高效低毒抗慢性炎性疼痛作用新功效；接着在大鼠术后慢性炎性疼痛模型上，以动物机械痛阈为指标，观察脊髓鞘内注射钩吻素子的镇痛效应，测定其ED50，通过与皮下注射钩吻素子的镇痛效应ED50比较，结果提示脊髓是钩吻素子抗慢性炎性疼痛的重要作用部位；进而在大鼠术后疼痛模型上，观察鞘内注射TSPO受体拮抗剂PK11195对钩吻素子抗术后疼痛的拮抗作用，以探讨钩吻素子抗术后疼痛的作用与脊髓TSPO受体的关系，结果显示钩吻素子抗术后疼痛作用可能与脊髓TSPO受体的激动有关；最后在大鼠术后疼痛模型上，观察鞘内注射GABA-A受体拮抗剂bicucullin对钩吻素子抗术后疼痛的拮抗作用，以探讨钩吻素子抗术后疼痛的作用与脊髓GABA-A受体的关系，研究提示钩吻素子抗术后疼痛作用可能与脊髓GABA-A受体的激动有关。本研究成果为深入系统阐释钩吻素子抗慢性炎性疼痛作用的脊髓分子机制，明确其作用的靶标、关键效应分子以及分子通路奠定基础。