Polycomb组分CBX4与HOXA5在慢性髓系白血病发病进程及预后指证的作用探索

Polycomb group complex (PcG), as the key transcriptional repressor, plays the important role in epigenetic regulation for target genes expression and are involved in development, senescence and tumorgenesis, etc. PcG consists of PRC1 and PRC2 which coordinate as well as present the distinct function for each individual. CBX4 is a representative component within PRC1. Our previous work found CBX4 was downregulated in CML peripheral blood. Upon Imatinib treatment, CBX4 restored to the normal level. As the canonical target of PcG, HOXA5 was found the opposite pattern-upregulated in CML and restored upon Imatinib treatment. This project is aiming to explore the relationship between CBX4/HOXA5 and CML diagnosis, progress and prognostics, further investigates the potential target of HOXA5, and provides the evidence for evaluating both CBX4 and HOXA5 as the potential biomarkers of CML and other types of leukemia.

多齿梳蛋白(Polycomb group complex, PcG)作为发挥转录抑制作用的重要表观遗传调控复合物，参与发育、衰老以及肿瘤发生等重要病生理过程，其成员众多，分为PRC1与PRC2复合物，各组分间既功能协同，又不失特性。PRC1中的CBX4以其独特的结构域而功能尤为特殊。前期工作发现在CML患者外周血中CBX4表达明显下调，而PcG经典靶基因HOX家族中的HOXA5则表现为上调，且给予伊马替尼治疗后，二者均向相反方向恢复，相似的变化趋势在AML患者骨髓以及MDS斑马鱼模型中也有发现。本研究拟以CML为切入点，深入研究CBX4和HOXA5与发病、进展与预后的关系；明确CBX4与HOXA5两者之间的作用机理；探索其与BCR-ABL1融合基因的关系; 进一步挖掘其下游的靶基因；为寻找可用于CML诊断以及预后评价的有效标志物提供证据，并为日后扩展到其他造血系统发育异常疾病提供参考。

本课题旨在研究重要的表观遗传复合物PcG在肿瘤演进、诊断预后判读以及治疗反应性方面的作用及机理。首先，本课题以临床样本以及动物模型为研究对象，通过体内外的实验完成了CBX4 和HOXA5 在CML 疾病进程中的表达变化规律研究；明确了CBX4在CML 中的生物学功能；明确CBX4在巨噬细胞发育及急性单核白血病中的中的作用方式及对应关系。获得了CBX4-GFP过表达及突变体斑马鱼AML-M5 白血病模型，并利用该模型阐明单核细胞发育中关键基因改变导致AML-M5 的发病机制，并藉此进行AML-M5 靶向药物筛选。 此外，针对PcG复合体中的核心关键酶EZH2在肿瘤中的作用，我们也开展了系列的工作，以肝癌为例，先后发现其SNP位点及其与诊断与预后的临床相关性分析；发现靶向EZH2可以通过p53/ATM途径提高化疗的敏感性；发现其下游miRNA31可以通过PEX5提高辐射敏感性。