基于单细胞数据研究细胞分化过程的动态网络建模与控制

Cell differentiation and development are the dynamic processes of the interplay between the intracellular molecular networks and the extracellular environment. Studying the molecular regulatory mechanisms of cell differentiation and development at the single-cell level is one of the most cutting-edge and challenging questions in the current biomedical field. Based on the single-cell transcriptomic data, this project aims to understand the regulatory mechanisms of cell differentiation from two viewpoints (i.e., gene-level and cell-level approaches) in the framework of biological network models. First, at the gene-level, combining continuous kinetic models with optimization models, we construct cell type-specific gene regulatory networks and cell differentiation trajectory-dependent dynamic gene regulatory networks, respectively. Moreover, we develop quantitative tools and methods to explore the key driving genes and regulatory mechanisms of cell differentiation at the system-level. Second, at the cell-level, using statistical modeling methods, we construct cell-cell communication networks to study the effects of cell-cell interactions on cell differentiation. Finally, we theoretically and algorithmically study the controllability of temporal networks, allowing us to reveal critical genes and drug targets for cell phenotypic transitions from a control theory perspective. This project will lead to new ideas and approaches for revealing the molecular regulatory mechanisms and the effective control strategies of cell differentiation and development at the single-cell level.

细胞分化与发育是细胞内的生物分子网络与细胞外部环境相互作用的动态发展过程，在单细胞水平研究细胞分化与发育过程的分子调控机制是目前生物医学领域最有前沿性与挑战性的问题之一。本项目以单细胞转录组数据为基础，旨在生物网络模型的框架下，分别从基因水平和细胞水平来研究细胞分化的调控机制。首先，在基因水平上，结合连续动力学模型与优化模型，分别构建细胞类型特异性的基因调控网络和细胞分化轨迹依赖性的动态基因调控网络，并发展定量的工具和方法在系统水平上探索细胞分化过程的关键驱动基因和调控机制。其次，在细胞水平上，基于统计建模方法，构建细胞之间的通讯网络，从而研究细胞之间的相互作用对细胞分化的影响。最后，在理论和算法上研究时变网络的可控性，从控制论的角度揭示细胞表型转移的关键基因和药物靶标。研究成果将在单细胞水平上为解析细胞分化与发育过程的分子调控机制和有效控制策略提供新思路与新途径。

细胞命运抉择过程（如细胞分化与发育等）是在细胞内生物分子调控网络以及细胞间通讯网络的共同作用下发生的。基于单细胞测序数据研究细胞命运抉择的基因调控机制以及微环境作用机理已经成为当前的研究热点和前沿。本项目主要研究内容是利用单细胞转录组数据，在生物网络模型的框架下，发展新的数学框架和定量方法来重构和分析细胞间的通讯网络以及细胞内的基因调控网络，研究细胞命运抉择的分子调控机制、识别关键基因和药物靶标。通过本项目的实施，提出了一个系统重构多尺度信号分子网络的模型框架，该框架整合了细胞亚群水平上的细胞间通讯网络和分子水平上的细胞内信号转导网络，并应用于新冠病毒感染病人的单细胞数据集中，识别了影响新冠病毒关键受体ACE2基因表达的细胞通讯机制和重要的转录因子，为新冠病毒的治疗提供了潜在药物靶标；建立了任意多个生物条件下细胞通讯网络之间定量比较分析以及从网络角度筛选控制状态转移潜在靶标的计算框架，开发了高效的软件包，并应用于小鼠胚胎发育和脊髓损伤以及新冠病毒感染的不同阶段的单细胞数据集，揭示了控制细胞状态转移和疾病恶化的重要细胞通讯网络变化和关键信号分子以及药物靶标；系统综述了利用单细胞数据研究细胞通讯的计算方法及其生物应用。这些研究成果发表在Frontiers in Genetics、Biochemical Society Transactions等国际知名SCI学术期刊上，不仅为从多尺度网络角度研究细胞命运抉择的分子调控机制提供高效的定量计算和分析工具，也为新冠病毒等复杂疾病的微环境靶向疗法提供创新性思路和理论指导。